【摘 要】
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研究背景和目的Barrett食管（Barrett’s esophagus,BE）定义为食管下段黏膜层单层柱状上皮取代复层鳞状上皮的病理状态。BE在发生、发展过程中,由肠上皮化生过渡到异型增生,再发展到食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EAC）的病理生理演变过程已达成共识,并把BE作为EAC的癌前病变。我国BE的发病率逐年增加,但其发病机理尚不明确,也无治疗BE的特效药物
【基金项目】
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深圳市科技创新委员会（NO.20160426095504360）；
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研究背景和目的Barrett食管（Barrett’s esophagus,BE）定义为食管下段黏膜层单层柱状上皮取代复层鳞状上皮的病理状态。BE在发生、发展过程中,由肠上皮化生过渡到异型增生,再发展到食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EAC）的病理生理演变过程已达成共识,并把BE作为EAC的癌前病变。我国BE的发病率逐年增加,但其发病机理尚不明确,也无治疗BE的特效药物。研究证实环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）在BE及EAC组织中高表达,且与BE的临床病理分型及异型性密切相关,表明COX-2可能参与了BE细胞发生、BE相关EAC的发生、发展过程。目前的研究尚缺乏COX-2表达在细胞水平、分子水平对BE的影响以及COX-2在BE发生、发展中作用的研究。通过研究COX-2对人鳞状上皮细胞和BE细胞增殖、凋亡和细胞形态的影响及分子机制,并模拟人体微环境,研究COX-2表达对酸和胆盐混合物诱导的人食管鳞状细胞和BE细胞增殖、凋亡和细胞形态的影响以及分子机制,以探讨COX-2在BE细胞发生、异型性转化过程中的作用及可能分子机制。研究方法1.培养人食管鳞状上皮细胞株HET-1A和人BE细胞株BAR-T,瞬时转染COX-2表达载体及COX-2 SiRNA表达载体,检测转染前及转染24-48小时后细胞增殖、凋亡,蛋白印迹检测转染前后COX-2、NF-κB、CDX-2、MUC2、BMP-4等因子的表达。透射电镜观察细胞的形态和微结构。2.先予酸、胆盐及二者混合物预处理HET-1A及BAR-T细胞株,在刺激物干预不同的时间后分别瞬时转染COX-2 SiRNA载体,48小时后检测细胞增殖、凋亡,蛋白印迹检测COX-2、NF-κB、CDX-2、MUC2、BMP-4表达,电镜观察细胞形态、微结构。研究结果两株细胞的COX-2过表达组增殖速度明显高于对照(（P＜0.05）,SiCOX-2组增殖速度明显低于对照(（P＜0.05）。COX-2在HET-1A细胞内过表达可见到细胞肠化的表现;COX-2在BAR-T细胞内过表达可见异型性的改变。酸、胆盐及二者混合物均抑制两株细胞增殖,但胆盐和酸混合组对细胞增殖的抑制作用强于单独胆盐或盐酸组。SiRNA COX-2可以增强酸和胆盐混合物对HET-1A和BAR-T细胞增殖的抑制作用。以上过程中NF-κB、CDX-2、BMP-4均与COX-2表达呈正相关。酸、胆盐及二者混合物均可以使两株细胞凋亡增加,但在这三种干预中酸和胆盐的混合物作用最强,基因沉默降低COX-2表达后均增加了细胞凋亡率,同时降低了 NF-κB、CDX-2及BMP-4的表达。在酸、胆盐的混合物干预后,在HET-1A细胞可见线粒体肿胀、空化,在BAR-T细胞可见细胞异型性改变,而SiRNA COX-2作用细胞后则未见上述改变。研究结论COX-2表达在BE细胞发生和其异型性转化过程中发挥了重要作用,其机制可能是通过增强COX-2表达激活NF-κB、CDX-2及BMP-4等信号通路实现的。
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