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目的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经退行性疾病,具有较高的致残率和致死率。AD的致病机制尚不清楚,病因还在探索中,现阶段用于治疗AD的有效药物并不多,且仅能缓解AD的进展,并不能从根源上治愈患者。药物研究已陷入瓶颈,近年来上市的新药争议不断,因而非药物疗法的寻找成为了AD研究的热门课题。在多种非药物干预方法中,价格低廉,操作简便,安全性较高的经颅电刺激（transcranial electrical stimulation,t ES）正在用于多种神经系统类疾病的研究。经颅直流电刺激（Transcranial direct current stimulation,tDCS）是t ES的一种,tDCS可以通过去极化/超极化调节细胞膜皮质兴奋性,进而调节神经可塑性和兴奋/抑制平衡,从而改善患者的认知功能。tDCS目前在AD人群中有一些应用研究,但在啮齿类动物上的研究相对较少,尤其在改善AD病理性脑衰老方面的研究更为匮乏。且在刺激方式上对于阳极刺激的研究较多,缺乏对阴极刺激的研究同时也缺乏行为电生理方面的数据证明。方法本研究将探讨重复多次（连续5天）、不同极性tDCS（阳极（atDCS）/阴极（ctDCS）,200～300μA,20 min）应用于左侧PFC时对不同病理阶段APP/PS1双转基因AD小鼠认知功能和神经活动的影响,除此之外,我们还将探讨tDCS的作用效果是否与GABA能系统相关。实验共分为三个部分,首先,我们在7～8月龄AD小鼠上进行实验,比较连续5天重复atDCS或ctDCS刺激前后小鼠认知差异和功率变化,主要采用旷场实验、巴恩斯迷宫实验、Y迷宫实验、T迷宫实验测试其行为指标,比较刺激前后小鼠PFC、Hip、Ctx脑区的自发性EEG变化和Y-迷宫任务态EEG差异,免疫荧光确定电极位置,Elisa实验检测小鼠脑中Aβ浓度;其次,我们在13～18月龄WT和AD小鼠上进行实验,并检测行为电生理指标;最后,我们进行GABA受体拮抗下tDCS对8～12月龄AD小鼠影响的实验,探讨atDCS的作用效果是否与GABA能系统相关,刺激前给药GABAA受体拮抗剂印防己毒素（Picrotoxin（0.18 mg/kg i.p.））,设置生理盐水对照组,并检测行为电生理指标。结果（1）7～8月龄AD小鼠:行为学方面,atDCS和ctDCS可以改变小鼠的空间学习记忆能力,但均不改变小鼠的焦虑水平。电生理方面,ctDCS可以降低小鼠Hip脑区delta、theta、beta频段的绝对功率;atDCS和ctDCS均可以降低小鼠Hip和PFC脑区delta频段的相对功率,atDCS可增高小鼠在alpha、gamma频段的相对功率,ctDCS可增高小鼠在alpha、theta频段的相对功率。Y迷宫任务态EEG中,与训练期相比,atDCS可以降低PFC脑区theta频段相对功率;ctDCS可以降低小鼠Hip脑区检测期各频段的绝对功率;ctDCS可以降低小鼠Ctx脑区delta频段的相对功率,增加alpha、gamma频段相对功率,增加Hip脑区gamma频段相对功率。Aβ水平方面,我们并未发现三组小鼠Aβ斑块的差异。（2）13～18月龄小鼠:行为学方面,atDCS和ctDCS均可以增加WT小鼠短期空间记忆能力,而AD小鼠的认知能力没有改善,atDCS和ctDCS均不会改变WT和AD小鼠的焦虑水平。电生理方面,ctDCS可以降低AD小鼠PFC脑区delta频段的绝对功率,atDCS和ctDCS均可以增加WT小鼠三个脑区delta频段绝对功率;atDCS和ctDCS对AD小鼠的相对功率无影响,但均可增加WT小鼠Hip、PFC、Ctx脑区delta频段的相对功率,降低theta～gamma频段的相对功率。在Y迷宫任务态EEG中,ctDCS可以降低AD小鼠Hip和PFC脑区训练期和检测期各频段的绝对功率,atDCS和ctDCS均可降低WT小鼠三个脑区各频段的绝对功率;atDCS可以降低AD小鼠Ctx脑区theta频段的相对功率,atDCS和ctDCS均可以降低WT小鼠Hip脑区theta频段相对功率,降低PFC脑区delta频段相对功率,增加alpha频段相对功率,ctDCS可以增加Ctx脑区delta频段相对功率,降低theta频段相对功率。Aβ水平方面,AD小鼠脑中Aβ含量显著高于WT小鼠,但AD三组小鼠脑中Aβ含量无差异。（3）GABA受体拮抗下8～12月龄小鼠:行为学方面,AD小鼠中PTX拮抗组小鼠短期记忆能力得到提高,但会抑制atDCS组小鼠长期记忆能力的增强。PTX拮抗作用对WT小鼠学习记忆能力无影响。电生理方面,AD组小鼠中,atDCS+sal组小鼠PFC区gamma频段绝对功率显著增高,PTX拮抗组小鼠则恢复到Sham组水平。atDCS+sal可以降低Hip脑区alpha频段相对功率,增加gamma频段相对功率,atDCS+PTX可以降低Hip脑区delta频段相对功率,增加gamma频段相对功率;WT组小鼠中,sham+sal、atDCS+sal、atDCS+PTX三组小鼠在绝对功率上无较大差异,atDCS+Sal可以降低Hip脑区alpha频段相对功率,atDCS+PTX可以增加delta脑区的相对功率。在Y迷宫任务态EEG实验中,WT小鼠和AD小鼠各频段的绝对功率无显著性变化;atDCS+sal可以降低AD小鼠Ctx脑区delta频段检测期相对功率,增加gamma频段相对功率,atDCS+PTX可以降低Ctx脑区theta频段相对功率;atDCS+sal可以增加WT小鼠Hip脑区delta频段相对功率,降低theta频段相对功率。Aβ水平方面,atDCS组小鼠脑中Aβ浓度无变化,但PTX拮抗组脑中Aβ浓度有所降低。结论阳极和阴极tDCS均可以可以改善AD小鼠的认知行为能力,这种效果在7～8月龄AD鼠模型和13～18月龄WT鼠中较为显著,随着年龄的增长,tDCS的作用效果逐渐减弱,13～18月龄AD鼠的认知能力很难得到改善。tDCS也可以改善AD小鼠脑电活动变慢的情况,且作用效果与GABA能系统相关,该作用在发病期和发病时间较长的小鼠上存在,但在发病时间更长的小鼠上不存在。在WT小鼠上可能具有相反的作用,使WT小鼠的EEG活动变慢。tDCS也可以降低AD小鼠脑中Aβ浓度。本研究强调了tDCS作为一种非侵入性的刺激用于恢复神经网络活动和改善认知功能的潜力,促进非药物疗法在AD治疗上的发展。