【摘 要】
：
人类基因组会不断受到内源或外源因素的损伤,基因组损伤会导致遗传信息的丢失或异常表达,严重的基因组损伤可能导致个体发育异常或者促进肿瘤的发生发展。生物体在进化过程中衍生出一套完整的DNA损伤修复机制,当基因组受到攻击时,细胞内部会启动DNA损伤修复机制来阻止其产生严重后果,所有检测、传输DNA损伤信号并促进基因组修复的机制被称为DNA损伤反应（DNA Damage Response,DDR）。DNA
论文部分内容阅读
人类基因组会不断受到内源或外源因素的损伤,基因组损伤会导致遗传信息的丢失或异常表达,严重的基因组损伤可能导致个体发育异常或者促进肿瘤的发生发展。生物体在进化过程中衍生出一套完整的DNA损伤修复机制,当基因组受到攻击时,细胞内部会启动DNA损伤修复机制来阻止其产生严重后果,所有检测、传输DNA损伤信号并促进基因组修复的机制被称为DNA损伤反应（DNA Damage Response,DDR）。DNA损伤发生时,组蛋白H2AX响应DNA损伤信号被迅速磷酸化形成γ-H2AX,γ-H2AX是最早的DDR标志之一。γ-H2AX可以招募DNA损伤修复因子,确保细胞遗传信息完整,损伤修复完成之后,γ-H2AX被磷酸酶去磷酸化,使细胞恢复正常状态,确保遗传信息正常传递。腺苷一磷酸活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase,AMPK）是一种异源三聚体,是真核生物能量稳态的主要能量调节器,已有研究表明AMPK在紫外线（Ultraviolet,UV）和电离辐射（Ionizing Radiation,IR）造成的DDR中起到DNA损伤修复作用,然而具体作用机制尚不清楚。本研究发现在DNA损伤修复中,AMPK的激活对DNA损伤修复至关重要,并且通过免疫共沉淀（Coimmunoprecipitation,CO-IP）、免疫荧光（Immunofluorescence,IF）和GSTpulldown实验证明AMPK与磷酸酶WIP1存在直接结合,并且确定了AMPK与WIP1的101-372aa直接结合。并且在过表达和敲低WIP1实验中发现WIP1在DNA损伤修复中不可缺少,通过WIP1的磷酸化位点质谱分析和实验初步找到WIP1参与DNA损伤修复的磷酸酶活性位点。所以本文的目的是研究AMPK如何结合WIP1调控DNA损伤修复的分子机制。
其他文献
目的:胰腺癌是一种五年生存率极低的恶性肿瘤,具有致密的基质和高水平的自噬。吉西他滨是胰腺癌治疗常用药,但耐药性的产生极大地限制了吉西他滨的治疗效果。此前已有研究证明SH2超亲体比野生型SH2结构域对磷酸化酪氨酸的结合力更强,从而可以阻断多条信号通路,抑制癌细胞的生长增殖。因此,本文将在细胞水平和动物水平评估SH2超亲体对胰腺癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响,并进一步探究其与吉西他滨联合用药的效果,为胰
研究背景:动物在自然状态下需要根据外在反馈和内部驱动及时地调整自身的行为,从而达到维持个体生存的目的。动物为了获得正向反馈产生内在驱动力,驱使动物克服不同的困境,完成对个体有益的行为,即正向反馈驱动行为。在由正向反馈驱动的行为中,大脑的奖赏系统行使了重要功能,正向的反馈能够作用于大脑的奖赏系统产生奖赏效应,使动物获得满足感和欣快感。伏隔核（nucleus accumbens,NAc）在结构上可以分
背景:精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）是一种神经发育障碍,终生患病率约为1%。SCZ症状复杂,对运动、思维、情绪和认知功能产生破坏性影响,最终导致严重的身体残疾,对公众健康和家庭经济带来沉重负担。然而,SCZ潜在的发病机制仍不清楚。关于SCZ的主要假说之一是谷氨酸能神经元的功能障碍。代谢型谷氨酸受体7（metabotropic glutamate receptor 7,mGluR7
低压开关柜在实际运行中产生的温升直接影响开关柜的安全性能和使用寿命。对于结构紧凑的小型化低压开关柜而言，温升性能显得尤为重要。本文以Edison LSN小型化进线柜为研究对象，利用鱼骨图定性分析影响低压开关柜温升的各种因素，再利用层次分析法（AHP）计算各影响因素的指标权重，以确定影响低压开关柜温升的关键原因，并进一步采取有效处理措施，使低压开关柜的温升不仅能满足国家标准的温升极限，还能留有裕度。
新冠肺炎疫情加剧了全球传播的不确定性,在中国国际传播能力建设的迫切需求下,“人类命运共同体”理念内涵道德价值和共赢共享的美好设想,超越中西二元对立的视野,为中国国际传播的文化对接提供了一种“自塑”的可能。如何有效传播这一理念、实现强有力的情感凝聚,应对国际舆论的战略性解读,成为求索的核心旨归。既往研究多从“大国理性”出发,缺乏对情感视角的考量。因此,本研究观照共同体的情感传统与转向,提炼情感视角、
目的:钙化性主动脉瓣膜疾病（Calcifiedaorticvalvedisease,CAVD）是一种常见心脏瓣膜病,在我国老年人口中具有较高的发病率。研究表明,CAVD由内皮损伤、脂质浸润、慢性炎症、细胞成骨分化等一系列复杂变化引起,涉及不同类型的细胞间相互作用,然而各类型细胞在CAVD疾病进展中的具体功能机制尚不明确。瓣膜内皮细胞（Valvular endothelial cells,VECs）
肝脏缺血再灌注（ischemia-reperfusion,I/R）损伤是肝脏手术中影响术后死亡率的常见并发症。再灌注阶段会产生大量活性氧导致氧化应激,造成组织损伤。泛素蛋白酶体系统是常见的蛋白质翻译后修饰系统,可参与调控细胞生命活动。探究肝脏I/R中关键抗氧化蛋白的泛素化与去泛素化的动态修饰机制至关重要。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related f
背景:食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,是世界第七大癌症。在中国,食管癌患者类型以鳞状细胞癌为主,占90%以上,整体5年生存率小于20%。近年来,联合应用靶向药物是一种非常有前景的肿瘤治疗方式,但针对食管鳞状细胞癌的靶向药物较少,且临床获益不佳。因此,寻找食管鳞状细胞癌发生发展的分子机制,确定食管鳞状细胞癌新的治疗靶标,为食管鳞状细胞癌的联合治疗提供新视角十分必要。RIOK3（RIO kina
目的:外侧隔核（lateral septum,LS）是一个调节机体多种情感和功能的重要脑区,如焦虑、恐惧、奖赏、进食和社交。在细胞分类和神经解剖学上,LS脑区中的神经元主要为抑制性GABA能神经元,与奖赏调节的经典脑区之间存在神经投射,如腹侧被盖区、伏隔核和外侧下丘脑等。研究表明LS脑区在调控巴普洛夫条件反射中对奖赏信息的处理起重要作用,然而LS脑区是否调控操作性条件反射尚不明确。基于此,本课题重
背景:日光性皮炎是一种过量紫外线照射后引起的炎性皮肤病。紫外线照射会诱导蛋白激酶p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38）和JNK（c-Jun N-terminal kinase,JNK）的磷酸化激活,促进日光性皮炎的发生。Janus蛋白激酶2（Janus kinase 2,JAK2）是非受体酪氨酸蛋白激酶,参与多种炎症性免疫疾病,