目的:膀胱癌是全世界范围内最普遍的泌尿系统恶性肿瘤之一。目前临床上,根治性膀胱切除术后进行以顺铂为基础的化学治疗,仍然是肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方法。不幸的是,尽管有很大部分患者对基于顺铂的治疗方案有相关的初步反应,但是仍有很多肌层浸润性膀胱癌患者不符合顺铂治疗的条件。除此之外,大约有50%的肌层浸润性膀胱癌患者会发生疾病进展并最终导致死亡。随着临床研究的深入,靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法有望彻底改变膀胱癌的传统治疗模式,但只有少数患者对当前的免疫疗法有反应。越来越多的证据表明,环状RNAs（circRNAs）不再被认为是基因剪接的副产品,而是具有复杂的生物学功能。然而,如何提高患者对免疫治疗的反应以及circRNAs在免疫治疗中的作用还有待更好的揭示。因此,阐明膀胱癌的发病机制并寻求新的治疗方法,从而改善膀胱癌患者的生存预后迫在眉睫。方法:通过分析膀胱癌组织中circRNAs的表达谱、使用RNase R处理和放线菌素D实验以及RNA-FISH实验鉴定出circMGA及它的亚细胞定位情况,通过使用circRNA下拉实验、蛋白质谱分析以及RIP实验,筛选并证明circMGA与HNRNPL的相互作用。通过RNA稳定性实验证明了 circMGA/HNRNPL复合体对CCL5的mRNA稳定性的影响。趋化性实验和CCK-8测定被用于研究circMGA和HNRNPL在将CD8+T细胞募集到肿瘤中以及随后对肿瘤细胞的杀伤作用中的功能。在免疫系统人源化的免疫小鼠模型中证实了 circMGA和HNRNPL在膀胱癌中的生物学意义。结果:CircMGA在膀胱癌中表达明显下调,其表达水平与预后良好呈正相关。此外,circMGA与HNRNPL蛋白相互作用,增加了 CCL5的表达,并将CD8+T细胞募集到肿瘤组织中,进一步增强了抗PD-1抗体的体外和体内免疫治疗的效果。从机制上讲,circMGA增强了 HNRNPL和CCL5之间的相互作用,最终有助于稳定CCL5的mRNA水平,从而介导CD8+T细胞的募集。重要的是,circMGA在免疫系统人源化的小鼠模型中增强了对PD-1免疫检查点阻断的反应。结论:我们首次证明了 circMGA是一种重要的肿瘤抑制因子,也是预测膀胱癌患者的预后标志物。CircMGA通过与HNRNPL形成circMGA/HNRNPL复合体,在稳定CCL5 mRNA中发挥关键作用,最终抑制膀胱癌的进展。重要的是,我们的研究结果表明,circMGA作为一种有效的抗PD-1联合治疗策略,可能在未来膀胱癌的联合免疫治疗中具有很大的应用潜力。