【摘 要】
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目的:近年来,由于手术技术、放化疗和靶向治疗的发展,肺癌患者的生存率有了明显的提高。尽管如此,局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者5年总生存率仍处于较低的水平,仅为15%。为了提高肺癌患者的检出率与治疗效果,研究者们不断寻求有效的NSCLC治疗靶点。Kinesin family member 11(KIF11)基因编码一种高度保守的运动蛋白,在有丝分裂、细胞内囊泡和细胞器运输等多种生物学功能中发
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目的:近年来,由于手术技术、放化疗和靶向治疗的发展,肺癌患者的生存率有了明显的提高。尽管如此,局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者5年总生存率仍处于较低的水平,仅为15%。为了提高肺癌患者的检出率与治疗效果,研究者们不断寻求有效的NSCLC治疗靶点。Kinesin family member 11(KIF11)基因编码一种高度保守的运动蛋白,在有丝分裂、细胞内囊泡和细胞器运输等多种生物学功能中发挥着重要作用。特别是在有丝分裂期间,可以推动微管在有丝分裂的前中期分开,从而使染色体分离。在本研究中,我们结合生物信息学方法及免疫组织化学染色法分析了KIF11在NSCLC中的表达、KIF11与NSCLC患者临床病理特征的相关性以及其在非小细胞肺癌预后中的作用。并进一步运用生物信息学初步探讨了KIF11对NSCLC的调控机制。方法:运用多种生物信息学方法,如应用HPA数据库初步预测KIF11在不同肿瘤组织中的染色情况,运用GEPIA数据库分析KIF11在各种肿瘤组织中的表达情况、KIF11在肺癌及癌旁组织的表达差异以及KIF11在不同分期肺癌中的表达差异。此外,运用癌症基因组图谱(TCGA)数据集进一步验证KIF11在NSCLC、肺腺癌(LUAD)、肺鳞癌(LUSC)中的表达情况。Kaplan-Meier plotter数据库预测KIF11与NSCLC不良预后的相关性。构建组织微阵列,通过免疫组化检测KIF11在肺癌组织中的表达情况,并对免疫组化染色结果进行评分。接下来,运用数据统计学分析方法分析KIF11在NSCLC不同临床病理特征的差异表达以及其对NSCLC预后的影响。最后,运用star Base等数据库分析RNA之间的靶向结合位点及共表达关系以初步探究KIF11对NSCLC的调控机制及与内源竞争RNA(competing endogenous RNAs,ce RNA)相关的调控网络。结果:HPA数据库分析结果初步表明KIF11在肺癌组织中染色较肺癌旁组织明显增强,GEPIA数据库分析表明KIF11在肺腺癌及肺鳞癌中表达显著高于正常肺组织。进一步,TCGA数据分析显示KIF11在NSCLC及其亚组分型中较肺癌旁组织高表达。Kaplan-Meier plotter数据库预测显示KIF11高表达预示着NSCLC患者的不良预后。此外,我们的免疫组化染色实验结果显示KIF11主要分布在肿瘤细胞的细胞质中,KIF11在NSCLC中的表达高于肿瘤旁细胞。结合免疫组化评分结果分析KIF11与NSCLC临床病理特征的相关性,结果表明KIF11高表达与淋巴结转移(P=0.024)、病理分期(P=0.018)显著相关,与年龄、性别等无明显相关性。进一步生存分析表明,KIF11的表达与NSCLC患者的不良预后相关(P=0.002),在肿瘤分期为II-III期的NSCLC患者中,KIF11高表达的患者较低表达者总体生存时间(OS)明显缩短,且差异显著(P=0.001);在分期为I期的患者中,则不具有显著差异(P=0.659)。进一步分析KIF11在不同的肺癌亚型中的表达情况,发现与低表达KIF11的患者相比,高表达KIF11的患者总体生存时间短(P=0.036)。而在肺鳞癌中,KIF11表达与总体生存时间未见明显相关性(P=0.075)。最后,单因素(P=0.002)及多因素(P=0.025)Cox回归分析示KIF11是NSCLC的独立预后因素。此外,运用生物信息学分析,初步探索发现KIF11可通过作用于G2 and S phase-expressed-1(GTSE1)调控p53通路从而促进NSCLC的发生。生物信息学分析示lnc RNA SNHG16/mi R-30a-5p/KIF11轴可能成为肺癌新的预后标志物。结论:综合以上分析,我们推测KIF11可以作为非小细胞肺癌诊断及预后的新型生物标志物。KIF11可能通过GTSE1调控p53通路促进肺癌的发生。lnc RNA SNHG16/mi R-30a-5p/KIF11轴可能成为肺癌治疗的潜在靶点。
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