【摘 要】
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荧光探针凭借着高灵敏性、非侵入性等优点,实现了对生物体内的监测对象的实时动态追踪的同时通过荧光输出信号直观反映出检测对象的含量变化情况。近年来荧光探针在显微成像、生物分析、细胞微环境探测等生物医学领域发挥着至关重要的作用。然而大多数荧光染料本身并不具有靶向性,无法特异性染色对生物体及细胞特定亚细胞器内的微环境进行精准定量探测。针对上述问题,本文对氟硼二吡咯（BODIPY）染料进行结构改造,设计、合
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荧光探针凭借着高灵敏性、非侵入性等优点,实现了对生物体内的监测对象的实时动态追踪的同时通过荧光输出信号直观反映出检测对象的含量变化情况。近年来荧光探针在显微成像、生物分析、细胞微环境探测等生物医学领域发挥着至关重要的作用。然而大多数荧光染料本身并不具有靶向性,无法特异性染色对生物体及细胞特定亚细胞器内的微环境进行精准定量探测。针对上述问题,本文对氟硼二吡咯（BODIPY）染料进行结构改造,设计、合成了靶向内质网和高尔基体的粘度荧光探针,并对它们的生物应用进行了深入研究。（1）铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡,与多种病理过程密切相关,例如癌症、阿尔兹海默症等。因此对铁死亡的监测具有非常重要的意义。在生物学研究和医学诊断中,测定细胞内谷氨酸/胱氨酸逆向转运复合体(system xc-)和谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX-4）的含量变化是监测铁死亡的常用手段,但存在耗时和具有侵入性等缺点。最近研究表明,铁死亡会破坏内质网结构完整性,引发内质网功能障碍,导致内质网的粘度的异常变化。基于之前的研究发现,我们推测可以通过粘度荧光探针探测内质网粘度的动态变化来达到快速监测铁死亡的目的。磺酰胺作为内质网靶向基团磺酰脲的简化结构,仍保持着良好的内质网靶向能力,而分子转子型染料氟硼二吡咯（BODIPY）在粘度探针的设计中具有优势。我们将磺酰胺和BODIPY共价连接得到了内质网粘度转子L-Vis-1。与之前报道的内质网粘度探针相比,L-Vis-1结构精简,可以特异性靶向内质网并保持对局部粘度的响应。荧光寿命成像研究表明该探针能定量探测铁死亡过程中内质网粘度增大的变化趋势,揭示了铁死亡与内质网粘度之间的相关性,即可以通过探测内质网粘度变化来监测铁死亡。表明我们设计的转子L-Vis-1具有较强实用性,为监测铁死亡提供了一种简单有效的工具。（2）摄入过量酒精会引起肝脏损伤,进一步导致单纯性脂肪变性、肝硬化、急性酒精性肝炎（AH）和肝细胞癌等疾病的发生。因此早期诊断对预防和治疗酒精性肝损伤具有重要意义。在生物学研究和临床诊断中,测定天冬氨酸氨基转移酶（AST）、和丙氨酸氨基转移酶（ALT）和γ-谷氨酰转移酶的含量变化是监测酒精性肝损伤的常用手段,但存在测试耗时较长并且操作繁琐等缺点。最近研究表明,肝细胞摄取过量的酒精后会破坏高尔基体结构完整性,引发高尔基体功能障碍,导致高尔基体粘度的异常变化。基于之前的研究发现,我们推测在细胞水平上可以通过粘度荧光探针探测高尔基体粘度的动态变化来达到快速监测酒精性肝损伤的目的。吲哚美辛易于结合高尔基体内的环氧合酶2,而分子转子型染料氟硼二吡咯（BODIPY）在粘度探针的设计中具有优势。我们将吲哚美辛和BODIPY共价连接得到了高尔基体粘度转子GA-Vis,它结构精简,可以特异性靶向高尔基体并保持对局部粘度的响应。荧光寿命成像研究证明该探针能定量探测酒精刺激过程中高尔基体的粘度变化,并能进一步用于探测酒精刺激过程中斑马鱼肝脏的粘度变化。揭示了酒精性肝损伤与高尔基体粘度之间的相关性,即在细胞水平上可以通过探测高尔基体粘度变化来监测酒精性肝损伤。表明我们设计的转子GA-Vis具有较强实用性,为早期检测酒精性肝损伤提供了一种简单有效的工具。
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