【摘 要】
：
溶酶体是一种由单层磷脂膜形成的酸性亚细胞器,在许多细胞过程中起着至关重要的作用。与其他的细胞器相比,溶酶体内的酸性环境既是其特征,又是其发挥功能的核心。溶酶体内含有多种水解酶,这些酶在pH 4.5-5.0时表现出最佳的活性。溶酶体内pH失调,容易导致其内吞和自噬降解等功能受损,从而引发神经退行性疾病、代谢紊乱、炎症、癌症和传染病等多种疾病。因此,能有效地调节溶酶体pH的药物或方法可用于治疗由溶酶体
论文部分内容阅读
溶酶体是一种由单层磷脂膜形成的酸性亚细胞器,在许多细胞过程中起着至关重要的作用。与其他的细胞器相比,溶酶体内的酸性环境既是其特征,又是其发挥功能的核心。溶酶体内含有多种水解酶,这些酶在pH 4.5-5.0时表现出最佳的活性。溶酶体内pH失调,容易导致其内吞和自噬降解等功能受损,从而引发神经退行性疾病、代谢紊乱、炎症、癌症和传染病等多种疾病。因此,能有效地调节溶酶体pH的药物或方法可用于治疗由溶酶体功能障碍引发的疾病。本论文主要包括两个部分。第一部分将目前文献报道的能够改变溶酶体pH的化合物分为两类,一类是提高溶酶体pH,另一类是降低溶酶体pH,并对它们的生物活性进行了概述。针对这些化合物存在稳定性低及改变溶酶体pH效率不高等问题,提出了本文的设计思路及研究内容。第二部分阐述了一系列带有吗啉基的芳基方酰胺类小分子化合物的合成、阴离子转运活性、改变溶酶体pH的能力及其可能的作用机制。氯离子选择性电极实验证明这些化合物具有较强的氯离子转运活性,并以阴离子交换的方式作为运载体来实现阴离子的跨膜转运。体外MQAE和MQAE-MP细胞染色实验表明,这些化合物能够在细胞及溶酶体上有效地介导氯离子的跨膜转运。吖啶橙,BCECF-AM,Lyso Sensor Green DND-189,fluorescein-tetramethylrhodamine-labeled dextran和Magic Red组织蛋白酶B与He La细胞的共染实验表明,这些化合物能够特异性地碱化溶酶体,破坏溶酶体的pH稳态,并导致溶酶体內组织蛋白酶B酶活性的降低。这些化合物碱化溶酶体的能力与其阴离子转运活性一致,说明阴离子跨膜转运可能是这些化合物能够高效调控溶酶体pH的作用机制。综上所述,本文成功合成了一系列带有吗啉基的芳基方酰胺。这些方酰胺能有效介导氯离子在囊泡和溶酶体上的跨膜转运,表现出优异的碱化溶酶体的能力,并且主要是通过阴离子跨膜转运来发挥作用的。这代表一种有效改变溶酶体pH的新方法,有望对溶酶体pH失调引发的疾病的药物开发提供一定的研究思路。
其他文献
本硕士论文主要研究四元数双曲空间的若干性质.我们研究了球模型与Siegel域的极限球面之间的对应关系、两个偏差定理、球模型中极限球与正则域相交的充要条件等内容.本文结构如下:第1章,介绍四元数双曲空间的研究背景.第2章,通过四元数双曲空间的球模型,引入四元数双曲空间的另一模型Siegel域,得到了Siegel域上的Busemann函数与等距球的相关性质.接着在Siegel域上引入极限球坐标与Cyg
众所周知,一个矩阵只有当它是方阵而且非奇异时才有逆矩阵,或者当它的列（或行）是线性无关时才有逆矩阵.而对于任意多个非奇异矩阵Ai,i=1,2,…,n,以下反序律成立:（A1A2…An）-1=An-1..…A2-1A1-1.这种反序律对于任意多个矩阵乘积的广义逆来说不一定成立.20世纪60年代以来,很多学者研究了矩阵乘积广义逆的反序律理论及其应用,其中包括了矩阵乘积Moore-Penrose逆以及D
在近些年来的脑科学的研究当中,关于大脑疲劳形成在背后所蕴藏的神经科学机理,一直是当前的热点研究方向之一,由于驾驶疲劳所导致的交通事故伤亡,引起了人们对驾驶疲劳检测的高度重视,本文针对以往疲劳检测模型中的不足,提出了一种新的基于注意力的多尺度卷积神经网络,即动态图卷积网络（AMCNN-DGCN）模型,该模型能够很好的发挥图卷积对非结构化数据提取特征的能力,并结合动态调整的邻接矩阵,获得更加优异的分类
随着图像处理技术的发展,舌诊客观化成为当今人工智能医工交叉领域的热点内容。为使中医舌诊更加客观定量化,图像处理技术与深度学习已应用于舌诊客观化。因此,基于深度学习的舌诊图像处理方法成为了必然的研究方向。目前,舌诊图像分割分类技术面临着复杂环境下的分割结果不佳,分类标记数据样本不足以及类别不平衡的问题。针对以上舌诊图像分割分类任务中面临的难点问题,本文以深度学习框架为基础,结合编解码网络、注意力机制
金属制品在工业生产过程中,常常会由于各种因素受损,产生缺陷。过去,企业往往采用人工检测的方法进行筛选,该方法工作量大,检测速度慢,无法满足实际需求,而基于机器视觉的表面缺陷检测技术能够克服人工检测的缺点,已成为工业生产线中的关键检测技术。然而,传统机器视觉检测算法步骤繁琐,通用性差,且容易受到光照,阴影等环境条件的影响,其人工设计的特征更是存在着较大的局限性,难以应对复杂多样的金属表面缺陷。随着人
人脸美丽预测是研究让计算机具有人脸美丽判断能力的前沿课题,可应用于医学整形美容、社交网络推荐、人脸图像美化、人物原型设计等多个领域。目前,人脸美丽预测仍存在监督信息不足、模型易受噪声标签影响等问题。噪声标签学习可通过建立噪声模型、设计损失函数或者正则化器等方法,来降低人脸美丽预测中噪声标签的影响;多任务学习能利用多个人脸美丽预测相关任务的有效监督信息,来提高人脸美丽预测的准确率。将噪声标签学习与多
量子点发光二极管（Quantum Dot Light-Emitting Diodes,QLEDs）凭借其出色的发光效率、低制备成本和色彩饱和度高等独特优势,成为光电子领域的一个研究热点。然而,电荷传输层/发光层界面能级偏移导致QLEDs内存在载流子注入不平衡的问题,阻碍了其商业化进程。为了解决这一问题,首先,本论文设计了一种新型Cd掺Zn S（Cd Zn S）壳层量子点并将其应用到QLEDs当中。
碳点是一类新型的碳基荧光纳米材料,由于其原料丰富、发射波长可调、毒性低、荧光稳定、结构易于修饰等优势使其在生物成像、发光二极管、光电转化、生物诊疗和催化降解等应用中呈现出了巨大的前景空间。自从碳点发展以来,吸引了大量的研究者们对其进行结构与性质的调控,旨在提高其荧光量子产率以及研究其特殊用途。其中过渡金属由于独特的性质能够影响基质的局部电子密度,并能够有效促进基质中的分子间电子转移,从而显著的提高
磁浮交通是轨道交通领域里的明日之星,随着磁浮交通技术的不断发展,磁浮列车的行驶速度不断提高。气动阻力是制约磁浮列车提速的重要原因,对高速磁浮列车进行气动减阻研究成为当下重要的研究课题,为了进一步提升高速磁浮列车行驶速度和减小列车能耗,本文结合表面微结构前沿减阻技术,对时速400 km/h的高速磁浮列车进行气动减阻研究,主要完成以下工作:（1）首先采用基于SST k-ω湍流粘性模型的CFD数值计算方
褪黑激素是一种由人脑中松果体分泌的具有抗氧化活性的激素,可高效的清除自由基,在神经-免疫-内分泌系统中起重要作用。研究表明,补充褪黑激素是帕金森病（PD）的一种潜在治疗策略,其可抑制PD中与氧化应激相关的通路。此外,褪黑激素也可改善PD患者的一些非运动症状。但由于PD的病因尚不明确,并且未发现对PD的预防和治疗有效的药物。因此,以褪黑激素为先导化合物,开发新型褪黑激素衍生物,有望为发现治疗PD症的