基于微流控技术一步制备磁性聚乙烯醇微球及其在介入栓塞治疗中的应用

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经导管肝动脉化疗栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE)综合了肝动脉栓塞(TAE)和局部化疗两种治疗技术,具有创口小、风险低、副作用小和治疗成功率高等优点,已被公认为非手术治疗肝癌的首选方法。但现有的栓塞材料存在粒径不均一、缺乏自身显影性和功能单一等缺陷,由此带来术中不易推注、术后评价困难以及治疗效果不佳等不足。本文基于液滴型微流控技术一步制备了多种尺寸均一的磁性聚乙烯醇(PVA)凝胶微球,并负载抗癌药物,以改善上述缺陷。主要研究内容和结果如下:(1)采用T-型微流控装置,以含有一定量Fe2+/Fe3+盐和温敏纳米凝胶的PVA水溶液为水相,以含有表面活性剂的液体石蜡为连续相,微通道中形成的液滴滴入碱性溶液中。由此,一步制备了多种包封原位形成的Fe3O4纳米粒和温敏纳米凝胶的PVA微球。分别用光学显微镜和环境扫描电子显微镜(ESEM)观测了微球的形貌和尺寸;采用透射电子显微镜(TEM)表征了微球中原位形成的Fe3O4纳米粒和纳米凝胶的形貌和尺寸;用振动样品磁强计(VSM)和磁感应加热设备表征了微球的磁性及磁热效应;通过溶胀吸附平衡法在微球中载入了抗肿瘤药物盐酸阿霉素,研究了其对药物的负载与释放以及对细胞的毒性。结果表明,所制备的多种PVA微球粒径均一、形貌规整,具有超顺磁性和磁热效应,在外加磁场作用下能使样品温度升高8-16℃;其药物释放速率可通过改变温度和微球中的纳米凝胶的浓度进行调控;且载药微球对细胞的毒性随温度的升高而增大,由此说明热疗结合化疗对细胞具有最大的杀伤力。(2)采用流体共聚焦型微流控芯片,分别以含有不同量Fe2+/Fe3+盐和/或Gd3+盐的PVA水溶液为水相,采用(1)中所述的油相和接收液,制备了包封原位形成的Fe3O4和/或Gd2O3纳米粒的多种PVA微球,分别命名为Fe3O4@PVA、Gd2O3@PVA和Gd2O3/Fe3O4@PVA微球。采用光学显微镜和ESEM观测了微球的形貌和尺寸;用TEM表征了Fe3O4和Gd2O3纳米粒的形貌;采用XRD、VSM、磁感应加热设备和热重分析分别表征了微球的晶体结构、磁性、磁热效应以及热稳定性;采用原子发射法测定了微球中Fe和Gd的含量;并在临床用核磁共振成像仪上观测了微球在体外及动物体内的成像效果。结果表明,所制备的微球粒径均一,其中Fe3O4@PVA微球具有良好的超顺磁性和磁热性能,其升温速率与样品浓度及外加磁场电流大小有关;Gd2O3@PVA微球和Fe3O4@PVA微球分别具有良好的T1成像效果和T2成像效果,而Gd2O3/Fe3O4@PVA微球兼具T1和T2两种成像效果。由此,本论文基于液滴型微流控技术,简便地制备了多种粒径均一的磁性PVA微球,其作为栓塞材料使用时,可实现栓塞、化疗及热疗多重功效的联合运用并具有MR可视性。磁性微球中的药物释放还可通过添加温敏纳米凝胶和外加交变磁场产热来改变温度等调控。
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