自然流产连续发生2次或2次以上称为复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)，其发生率约为5％[1]，并且有不断升高的趋势。RSA病因复杂，除遗传异常、内分泌紊乱、解剖变异、生殖道感染外，至少仍有50％的患者仍未发现明确的导致流产的原因。近年来，国内外研究认为复发性自然流产的妇女具有血栓形成倾向[2-4]，这种持续高血凝状态而导致的血栓形成倾向称为易栓症(thrombophilia)也称血栓前状态(prothrombotic state PTS)。 PTS是指凝血因子水平升高或抗凝血因子水平降低而产生的血液的易凝状态，这种状态尚未达到形成血栓的程度，或者形成的少量血栓正处于溶解阶段。体内任何部位的血管，可形成静脉甚至动脉血栓。当血栓发生于子宫胎盘循环时可引起多种不良妊娠结局，复发性流产即为其中一种。研究表明有易栓症的妇女发生流产的风险较正常妇女增加了9～12倍。许多资料表明RSA患者底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成，经抗凝治疗后部分患者能获得正常妊娠。自此，孕妇高凝倾向与病理妊娠的关系引起人们的重视。 引起PTS的因素很多，包括获得性因素和遗传性(先天性)因素。获得性因素以抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)为主，抗心磷脂抗体阳性是其主要特征。其次还包括因叶酸摄入不足或丢失过多而导致的高半胱氨酸血症等。先天性因素包括因子V leiden突变、凝血酶原突变(FⅡ)、先天性高半胱氨酸血症、抗凝血酶缺陷症、蛋白C酶缺陷症、蛋白S酶缺陷症等。无论是获得性还是先天性原因引起的血液高凝状态，均是体内凝血功能失调的一种病理过程，临床上表现为具有易导致血栓形成的多种血液学变化[9]。其变化可反映在：血管内皮细胞受损或受刺激；血小板和白细胞被激活或功能亢进；凝血因子含量增高或被活化：抗凝因子含量减少或结构异常；继发性纤溶亢进；血液粘度增高和血流减慢[10]。凝血、抗凝、纤溶既是相互对抗又相互依存的复杂体系，正常情况下维持动态平衡。如各种因素引起了凝血因子含量增高或被活化和抗凝因子含量减少或结构异常，会导致凝血和抗凝机制紊乱，使得机体存在血液高凝状态，继而发牛继发性的纤溶亢进。凝血、抗凝及纤溶指标的单独检测不能全面反映高凝状态。因此，联合检测凝血、抗凝及纤溶指标才具有更大的临床意义。目前，复发性流产与PTS的关系尚未完全明确，国内外对PTS的实验室筛查和诊断指标尚未确定。 研究目的： 希望通过检测复发性流产患者及正常妊娠妇女凝血相关因子：小分子凝血酶原片段(F1+2)；抗凝血相关因子：抗凝血酶-Ⅲ(AT—Ⅲ)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)；及纤溶相关因子：D-二聚体(D—Dimer)在血浆中的变化，以探讨血栓前状态标志物F1+2、TAT、AT—Ⅲ、D—Dimer与不明原因早期复发性流产(Early Recurrent Spontaneous Abortion，RSA)的关系，及各标志物对RSA患者存在血栓前状态的预测价值。 材料与方法： 1、研究对象 随机收集2007年6月～2007年12月在中山二院生殖免疫专科门诊就诊的早期复发性流产未孕者103例(ANP组)及收集在中山二院产前区住院安胎的早期复发性流产早孕者103例(AEP组)，作为两个病例组，对象年龄22～34岁，平均年龄29.34±3.14岁，流产次数2～6次。另随机收集同期在中山二院体检中心进行健康体检未孕者40例(NNP组)及经B超确诊宫内早孕后在门诊进行无痛人流的早孕者40例(NEP组)，作为两个正常对照组，对象年龄20～34岁，平均年龄28.34±2.34岁。所有研究对象均排除遗传、感染、内分泌、生殖器官解剖异常，均无糖尿病、肝肾疾病、甲状腺疾病史，近两个月未使用抗凝或促纤溶药物；未孕者均未服用避孕药物，抽血时期为非月经期。 2、研究方法 2.1采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测103例RSA已孕者(复发性流产早孕组，AEP组)及103例有RSA病史现未孕者(复发性流产未孕组，ANP组)血浆中的F1+2、TAT、AT—Ⅲ水平，采用浊度法测定她们血浆中的D—Dimer水平；并以40例正常早孕妇女(正常早孕组，NEP组)及40例健康未孕(正常未孕组，NNP组)作为两个对照组。以z检验比较各组间F1+2、TAT、AT-Ⅲ、D—Dimer水平的差异；差别有统计学意义者再进一步比较不同流产次数各因子水平的差异。 2.2以ROC曲线方法判断血栓前状态引起的自然流产发生时以上各个指标的最佳筛查界值。 3、统计方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析。因为计量资料不符合正态分布，因此结果采用中位数表示，两组间的比较采用Z检验，调整α值为0.008，即p<0.008为有统计学意义。不同流产次数的三组比较用x2检验，如有意义则进行两两比较，采用Z检验，调整α值为0.0167，即p<0.0167为有统计学意义。诊断临界值采用ROC(Receiver Operating Characteristic curve)曲线分析。 结果： 1.ANP组血浆F1+2、D—Dimer水平显著高于NNP组，两者间差异有显著性(P<0.008)；而且流产3次者较2次者指标水平高，差别有统计学意义(P<0.0167)，流产4次者较流产3次以上者水平稍高，但差别无统计学意义(P>0.0167)。ANP组血浆TAT水平高于NNP组，AT—Ⅲ水平低于NNP组，但其差别无统计学意义(P>0.008)。 2.AEP组血浆F1+2、TAT、D—Dimer水平高于NEP组，AT—Ⅲ水平低于NEP组，但其差别无统计学意义(P>0.008)。 3.F1+2判断RSA未孕患者存在血栓前状态的最佳筛查界值为55.11nmol/L，ROC曲线下面积(AUC)为0.767，其灵敏度为0.867％，特异度为0.658％；D—Dimer判断RSA未孕患者存在血栓前状态的最佳筛查界值为233.50μg/L，其ROC曲线下面积(AUC)为0.636，其灵敏度为0.39％，其特异度为0.86％。 结论：1.复发性流产与血栓前状存在相关性。 2.复发性流产患者在孕前已测得F1+2、D—Dimer的升高，提示在孕前已经表现为血栓前状态。 3.血栓前状态标志物F1+2、D—Dimer可用于复发性流产未孕人群流产原因的筛查。F1+2、D—Dimer水平越高，流产可能性越大。 4.本实验结果不能证明TAT与AT-Ⅲ是诊断复发性流产的指标，可能与样本量小有关。