【摘 要】
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研究目的酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）的发病率逐年增加,但仍然缺乏有效的防治药物。二烯丙基二硫（diallyldisulfide,DADS）是一种来源于大蒜的有机硫化物。已有研究发现DADS能缓解酒精诱导的氧化应激和肝脏中脂肪累积,但其发挥作用的分子机制仍待阐明。本研究拟探讨DADS对小鼠ALD的拮抗作用,并围绕“肠-肝轴”和核转录因子 E2 相关因子（nuc
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研究目的酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）的发病率逐年增加,但仍然缺乏有效的防治药物。二烯丙基二硫（diallyldisulfide,DADS）是一种来源于大蒜的有机硫化物。已有研究发现DADS能缓解酒精诱导的氧化应激和肝脏中脂肪累积,但其发挥作用的分子机制仍待阐明。本研究拟探讨DADS对小鼠ALD的拮抗作用,并围绕“肠-肝轴”和核转录因子 E2 相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2）信号进行分子机制探讨。研究方法本研究采用酒精诱导小鼠AML12肝细胞脂肪变性模型、AML12肝细胞/J744.1A巨噬细胞共培养模型和chroic-plus-binge酒精性肝病小鼠模型,探讨DADS拮抗小鼠ALD的效果及相关分子机制。通过生化试剂盒测定细胞培养基上清液和小鼠血清中乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、甘油三酯（triglyceride,TG）的水平;采用ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α,TNF-α）和脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）的水平;采用Western blot技术检测乙醇代谢酶、NF-κB信号通路、NLRP3炎性小体通路、脂肪代谢相关通路关键蛋白表达水平;采用qPCR技术测定相关基因的mRNA水平;采用油红O染色、H＆E染色检测小鼠肝脏和肠道病理学改变;采用免疫组化技术检测巨噬细胞Marker分子F4/80和中性粒细胞Marker分子Ly6G的表达;采用TUNEL试剂盒测定肝细胞凋亡;采用16s rRNA测序方法检测小肠菌群稳态。此外,通过Crispr-Cas9技术敲除AML12细胞NRF2,探讨NRF2与脂肪代谢的关系。研究结果体内实验发现:（1）DADS可以显著抑制酒精暴露诱导的C57BL/6N小鼠血清ALT和AST活性的升高、肝脏谷胱甘肽（glutathione,GSH）含量的降低、丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平的增加、肝脏乙醇脱氢酶（alcohol Dehydrogenase,ADH）、乙醛脱氢酶（alcetyldehyde dehydrogenase,ALDH）蛋白表达的降低、细胞色素P4502E1（cytochromep450 2e1,CYP2E1）蛋白表达的增加以及肝脏NRF2及下游靶分子的蛋白表达水平的升高;（2）DADS可显著减轻酒精诱导的小鼠肠道损伤,减少小鼠肠道致病菌大肠杆菌志贺氏菌丰度和增加有益菌阿克曼氏菌丰度,抑制血清LPS和TNFα水平的升高,抑制NF-κB、NLRP3炎症小体激活和巨噬细胞M1型极化;（3）DADS可以显著抑制酒精暴露导致的小鼠肝脏固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein 1,SREBP-1）表达增加和氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα）蛋白表达的降低,并激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate activatedproteinkinase,AMPK）通路。体外实验发现:（1）DADS能够抑制酒精导致的AML12细胞AMPK磷酸化水平降低、SREBP1蛋白表达增加和PPARα蛋白表达降低;（2）敲除NRF2能够阻断DADS对酒精诱导肝细胞脂肪代谢紊乱的拮抗作用;（3）DADS能够抑制酒精/LPS联合暴露导致的AML12/J744.1A共培养模型细胞上清液ALT、LDH活性和TNF-α水平的增加,以及细胞NF-κB和NLRP3信号通路关键蛋白分子如NLRP3、Caspase-1等表达水平的增加。研究结论DADS可能通过激活乙醇/乙醛脱氢酶的活性、抑制肝脏氧化应激、调控肠-肝轴和抑制肝脏NLRP3炎性小体激活,拮抗酒精诱导的小鼠肝脏炎症,并通过NRF2依赖的方式减轻酒精诱导的肝脏脂肪蓄积。这些研究结果提示DADS可作为一种膳食补充剂预防重度饮酒人群ALD的发病。
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