背景非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是全球肝病的主要病因之一,在我国其发病率逐年升高且呈低龄化发展。目前,NAFLD发病机制尚不完全清楚,而炎症小体在NAFLD相关代谢性疾病中的调节作用日益凸显。NLRP6是模式识别受体NLRs家族的一员,可组装形成炎症小体,近年来有研究报道NLRP6与NAFLD的发展有关,但具体机制并不清楚。本研究以NLRP6敲除小鼠和细胞系为研究对象,探讨NLRP6在NAFLD发病过程中的作用,为脂代谢紊乱相关疾病的防治提供理论基础。目的本研究通过探讨NLRP6表达水平对肝细胞脂肪代谢的影响,阐明NLRP6参与调控肝脏脂滴积累的相关分子机制。方法1.体内建立高脂饮食（High-fat diet,HFD）诱导的NAFLD模型选取C57BL/6野生型小鼠与NLRP6-/-小鼠随机分为模型组和对照组,模型组用HFD诱导NAFLD模型,对照组喂食普通饲料。造模期间用代谢笼检测小鼠基础能量代谢指标;造模结束后检测小鼠血清生化指标;肝组织切片进行HE及油红O染色观察肝脏组织病理学改变及肝内脂滴蓄积情况;q RT-PCR及Western blot法检测肝脏脂质合成相关因子及炎性细胞因子的表达水平。2.体外细胞模型质粒转染NCTC1469细胞系构建NLRP6过表达及NLRP6敲除细胞模型;体外分离培养小鼠原代肝细胞。脂肪酸（Fatty acid,FA）处理上述细胞建立细胞脂肪变模型。使用油红O染色及甘油三酯（Triglyceride,TG）检测分析细胞内脂滴积累情况;q RT-PCR及Western blot法检测肝细胞内脂质合成相关因子的表达水平。结果1.NLRP6高表达于肝脏（肝细胞）中,在高脂条件下,肝细胞中NLRP6表达水平显著降低。2.在HFD诱导的NAFLD模型组中,NLRP6的缺失不影响小鼠基础代谢指标,但会升高小鼠血脂含量并通过上调ADRP和CIDEC的表达,同时下调Apo B100的表达加重肝脏脂肪变性,且小鼠同笼实验表明NLRP6缺失加重HFD诱导的脂肪肝不依赖于肠道菌群紊乱。3.在NLRP6敲除的NCTC1469细胞和原代肝细胞中,经FA（0.5 m M）处理后,细胞内脂质含量显著增多、脂滴增大、ADRP和CIDEC表达量显著升高,Apo B100表达量显著下降。4.在NLRP6过表达的肝细胞中,经FA（0.5 m M）处理后,细胞内脂质含量显著减少、脂滴变小、ADRP和CIDEC表达量显著降低。5.在HFD诱导的NAFLD模型组中,与野生型小鼠相比,NLRP6-/-小鼠肝脏内炎性细胞浸润增多,炎症反应加重,且小鼠同笼实验表明NLRP6缺失加重HFD诱导的肝炎与肠道菌群紊乱紧密相关。6.在蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的NAFLD模型中,NLRP6-/-小鼠出现比野生型小鼠更严重的肝脂肪变性、炎性细胞浸润及纤维化。结论本研究表明NLRP6可以抑制NAFLD的发生发展,其通过调控ADRP、CIDEC及Apo B100的表达抑制肝细胞内脂滴积累,从而减轻NAFLD疾病症状。