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溺水导致的意外伤害和死亡是重要的公共卫生问题,也是全球意外死亡的重要原因之一。急性肺损伤是溺水常见的并发症,氧化应激损伤在急性肺损伤过程中起关键作用。核因子红细胞系-2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2),是重要的氧化应激相关转录因子,调控着超过100种氧化应激相关基因的表达。铁死亡是一种新的细胞死亡模式,特征是活性氧(reactive oxygen species,ROS)的积累和铁依赖的脂质过氧化,多项研究表明Nrf2对铁死亡具有调节作用。已有研究表明Nrf2在溺水性肺损伤过程中表达上调具有保护作用,但Nrf2在溺水性肺损伤中的作用机制尚不清楚。本研究旨在探究铁死亡是否参与溺水性肺损伤过程,以及铁死亡在Nrf2减轻溺水性肺损伤过程中的作用。本研究应用小鼠肺上皮细胞株MLE-12,通过海水刺激建立细胞损伤模型。海水处理后MLE-12细胞Nrf2 mRNA和蛋白表达增加,铁死亡标志物Ptgs2 mRNA表达增加。应用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)处理后,细胞损伤减轻,ROS产生减少,脂质过氧化物积累减少。谷胱甘肽(glutathione,GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)结果也表明:Fer-1抑制铁死亡减轻细胞损伤,铁死亡参与海水引起的细胞损伤过程。进一步应用Nrf2激动剂富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)和抑制剂ML385处理MLE-12细胞。DMF上调Nrf2表达,减轻细胞损伤和ROS产生和脂质过氧化物积累,减轻线粒体损伤。并且,Nrf2抑制剂ML385逆转DMF的作用,表明Nrf2抑制铁死亡从而减轻海水引起的细胞损伤。本研究应用海水淹溺小鼠肺损伤模型,通过铁死亡抑制剂Fer-1处理小鼠,肺形态、湿/干质量比、GSH和MDA等指标表明:铁死亡在小鼠肺损伤过程发挥关键作用;抑制铁死亡能减轻淹溺引起的小鼠肺损伤。肺形态、肺损伤评分、肺湿/干质量比、GSH和MDA含量测定等结果表明,DMF上调Nrf2表达可减轻小鼠肺损伤;Ptgs2 mRNA水平降低,表明DMF促进Nrf2表达,抑制铁死亡,减轻淹溺性肺损伤。为了明确Nrf2在小鼠溺水性肺损伤中的作用,本研究应用Nrf2基因敲除小鼠做了验证。肺形态、病理损伤评分、肺湿/干质量比、GSH和MDA结果表明敲除Nrf2加重了海水淹溺引起的小鼠肺损伤。Ptgs2 mRNA结果表明Nrf2敲除组铁死亡水平明显高于对照组。综上,本研究在细胞和在体水平明确铁死亡在海水淹溺引起的肺损伤过程发挥重要作用。激活Nrf2可以抑制铁死亡、减轻海水淹溺引起的肺损伤。