【摘 要】
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研究目的:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是一种常见的消化系统恶性肿瘤。以奥沙利铂（Oxalipatin,OXA）为基础的化疗方案是针对CRC出现远处转移的晚期患者的一线治疗手段,然而部分患者出现化疗耐药是使其预后不良的重要影响因素。目前关于CRC化疗耐药的机制尚未完全明确,其中膜转运体蛋白家族中的铜离子转运磷酸化ATP酶A（ATP7A）被发现与化疗耐药密切相关。本研究通过实
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研究目的:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是一种常见的消化系统恶性肿瘤。以奥沙利铂（Oxalipatin,OXA）为基础的化疗方案是针对CRC出现远处转移的晚期患者的一线治疗手段,然而部分患者出现化疗耐药是使其预后不良的重要影响因素。目前关于CRC化疗耐药的机制尚未完全明确,其中膜转运体蛋白家族中的铜离子转运磷酸化ATP酶A（ATP7A）被发现与化疗耐药密切相关。本研究通过实验验证ATP7A为CRC化疗耐药的关键基因以及探究其相关生物学作用,并且旨在构建一种基于纳米颗粒的干预方式来提高CRC对OXA的化疗敏感性。研究方法:1.本研究通过对41例本院临床肿瘤组织样本进行免疫组化染色,分析ATP7A分别在化疗敏感与耐药患者中的表达情况,并对其进行生存分析。2.在体外使用si RNA敲低ATP7A,通过CCK-8实验、流式细胞术、平板克隆实验、划痕实验及transwell实验检测CRC细胞对OXA的敏感性、细胞凋亡率以及相关生物学功能改变。3.利用纳米颗粒DAN封装si ATP7A,通过裸鼠移植瘤模型检测纳米颗粒DANsi ATP7A联合OXA对肿瘤生长的影响。此外通过对各组裸鼠的各项器官及血样分析,评估纳米颗粒DAN-si ATP7A在裸鼠体内的安全性。研究结果:1.本院临床样本的免疫组化结果显示,ATP7A在化疗耐药的患者中呈现高表达。2.抑制ATP7A表达可导致CRC细胞对OXA敏感性增强、细胞凋亡增加、细胞增殖力减低及迁移能力下降。3.DAN-si ATP7A联合OXA显著抑制了裸鼠移植瘤的生长。裸鼠各项器官指数以及血样分析表明,DAN-si ATP7A在裸鼠体内未发现明显的毒性作用。研究结论:1.ATP7A在CRC化疗耐药患者中呈现高表达。2.抑制ATP7A表达可增加CRC对OXA化疗敏感性。3.纳米颗粒DAN-si ATP7A联合OXA可有效抑制CRC生长。
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