【摘 要】
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目的:骨肉瘤（OS）是影响10-24岁青少年的最常见的恶性骨肿瘤之一。目前,骨肉瘤的标准治疗包括新辅助化疗、手术治疗和术后辅助化疗。然而,化疗药物的严重副作用和多药耐药性的出现阻碍了单一化疗药物治疗肿瘤的进展。采用两种或多种治疗药物的联合治疗可以减少副作用,避免多药耐药性,并通过药物协同作用提高治疗效果。因此,科学家们一直在寻找新的、有效的联合策略来改善骨肉瘤的临床治疗效果。在这里,我们设计了一种
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目的:骨肉瘤（OS）是影响10-24岁青少年的最常见的恶性骨肿瘤之一。目前,骨肉瘤的标准治疗包括新辅助化疗、手术治疗和术后辅助化疗。然而,化疗药物的严重副作用和多药耐药性的出现阻碍了单一化疗药物治疗肿瘤的进展。采用两种或多种治疗药物的联合治疗可以减少副作用,避免多药耐药性,并通过药物协同作用提高治疗效果。因此,科学家们一直在寻找新的、有效的联合策略来改善骨肉瘤的临床治疗效果。在这里,我们设计了一种p H响应型碳酸钙矿化纳米颗粒系统,用于同时向胞浆中输送蛋白细胞色素c（Cyt c）和化疗药物阿霉素（DOX）。双载药纳米粒(CaNP/DOX/Cyt c)在生理条件下表现出很高的稳定性,但对DOX和Cyt c的释放是酸敏感的,并且介导了Cyt c的有效内涵体逃逸。此外,CaNP/DOX/Cyt c介导的协同抗骨肉瘤作用增强,体内外生物相容性显著改善。综上所述,这项工作突出了碳酸钙矿化纳米颗粒系统作为高效细胞内蛋白质和化疗药物共递送的通用和有效平台的潜力。研究方法:基于碳酸钙矿化纳米颗粒系统合成了双载药纳米粒(CaNP/DOX/Cyt c)。通过透射电子显微镜（TEM）,动态激光散射（DLS）检测纳米粒子的稳定性。在不同的p H下测试CaNP/DOX/Cyt c,检测其p H响应性。通过紫外-可见-近红外（UV-Vis-NIR）检测DOX和Cyt c的释放曲线和标准曲线来计算负载的DOX和Cyt c。利用ABTS法测定了释放的Cyt c活性。对纳米材料进行FITC荧光标记后,分别利用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和流式细胞仪（FCM）检测细胞内DOX和Cyt c的分布和荧光强度,检测CaNP/DOX/Cyt c的细胞摄取和细胞内分布。为了研究CaNP/DOX/Cyt c释放的DOX和Cyt c在体外的协同抗癌作用,采用MTT比色法测定不同剂型处理K7骨肉瘤细胞72h后细胞的代谢活性。对荷瘤的原位骨肉瘤小鼠进行尾静脉注射药物治疗,通过观察肿瘤体积变化来查看药物的抑瘤作用。在治疗期间监测荷有K7骨肉瘤的小鼠的体重,以评估测试制剂的全身毒性。通过活体成像,检测药物能否在瘤内有效蓄积。结果:1、透射电子显微镜,动态激光散射检测表明CaNP/DOX/Cyt c在生理条件下表现出很高的稳定性。2、p H释放结果显示CaNP/DOX/Cyt c能在酸性条件下释放出包裹的药物。3、ABTS法测定释放的Cyt c活性结果显示,释放的Cyt c活性未受到影响。4、利用共聚焦激光扫描显微镜和流式细胞仪检测细胞内DOX和Cyt c的分布和荧光强度实验结果显示,CaNP/DOX/Cyt c中的DOX有效地传递到细胞核中,并且Cyt c成功进入细胞质。5、MTT比色法结果显示,CaNP/DOX/Cyt c具有很强的细胞毒性。6、对荷瘤的原位骨肉瘤小鼠进行尾静脉注射药物治疗结果表明CaNP/DOX/Cyt c具有良好的抑瘤作用。7、小鼠的体重变化结果表明CaNP/DOX/Cyt c生物毒性大大降低。8、活体成像结果表明CaNP/DOX/Cyt c能在瘤内有效蓄积。结论:1、双载药纳米粒(CaNP/DOX/Cyt c)在生理条件下表现出很高的稳定性,但在酸性条件下释放出包裹的药物。2、CaNP/DOX/Cyt c中的DOX能有效地传递到细胞核中,Cyt c成功进入细胞质发挥作用。3、CaNP/DOX/Cyt c较单一药物有更强的细胞毒性。4、CaNP/DOX/Cyt c介导增强的协同抗骨肉瘤作用,显著改善生物相容性。5、CaNP/DOX/Cyt c能在肿瘤内有效蓄积。6、碳酸钙矿化纳米粒子系统作为一种通用且有效的平台,可有效地在细胞内共同递送蛋白质和化疗药物。
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