【摘 要】
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缺血性中风的病理特征主要是是脑组织血流不足,导致大脑中细胞代谢和功能的紊乱。随着经济水平的发展和人民生活水平的提高,缺血性中风已成为全球范围内死亡和长期残疾的主要原因。然而,在目前存在的治疗方法中,无论是手术,药物或者康复治疗,由于狭窄的治疗时间窗和对病理机制缺乏认识,对中风生存下来的病人的治疗效果还有待提高,因此我们需要寻求更多的治疗方法和手段来帮助病人,使其更好地回归家庭和社会。经颅直流电刺激
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缺血性中风的病理特征主要是是脑组织血流不足,导致大脑中细胞代谢和功能的紊乱。随着经济水平的发展和人民生活水平的提高,缺血性中风已成为全球范围内死亡和长期残疾的主要原因。然而,在目前存在的治疗方法中,无论是手术,药物或者康复治疗,由于狭窄的治疗时间窗和对病理机制缺乏认识,对中风生存下来的病人的治疗效果还有待提高,因此我们需要寻求更多的治疗方法和手段来帮助病人,使其更好地回归家庭和社会。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,t DCS）是一种无创而高效的脑功能调控技术,安全且易于操作。研究报道t DCS刺激皮层神经元后可调节BDNF的表达和功能,在脑组织中BDNF可以和它的受体TrkB结合从而调控生理和病理条件下相应下游通路,影响脑神经细胞的生长,发育和可塑性。但是在缺血性卒中后BDNF与TrkB信号的调控在t DCS治疗中的作用机制仍缺乏阐述。因此我们基于BDNF-TrkB信号通路来探讨t DCS对缺血性脑卒中的治疗作用。方法:1.（1）建立动物的MCAO/R模型,按照需要进行电刺激。（2）通过TUNEL染色,组织荧光,组织电镜来观察对照组,实验组和处理组之间的脑组织细胞损伤情况。a TUNEL染色检测凋亡不同组凋亡细胞的数量,计算凋亡率。b通过神经元和目标蛋白的共同染色检测相关分子在神经元中的定位表达。C组织电镜来观察不同组细胞的状态变化。（3）进行大脑皮层原代神经元的提取和培养,以及细胞氧糖剥夺的处理,并且应用TrkB激动剂7,8-DHF。采用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）法检测细胞活力,流式细胞仪分析检测细胞凋亡比例,TUNEL法检测凋亡细胞数量,蛋白免疫印迹法分析凋亡相关蛋白Bcl-2,Bax和Cleaved-Caspase-3的表达。（4）应用TrkB抑制剂K252a抑制神经细胞TrkB的功能,利用小干扰RNA敲低TrkB,蛋白免疫印迹法检测TrkB/Akt信号通路的表达以及相关凋亡蛋白的表达变化。（5）a对大鼠进行K252a侧脑室的注射,b通过蛋白免疫印迹法检测相关TrkB/Akt等相关通路蛋白和凋亡相关蛋白Bcl-2,Bax和Cleaved-Caspase-3的表达。结果:（1）电镜结果表明MCAO/R组和t DCS组存在细胞凋亡。TUNEL检测法表明MCAO/R组的脑组织中细胞凋亡的数量显著增加,而t DCS处理减少了缺血后脑组织凋亡细胞的数量(（p＜0.01）,蛋白质免疫印迹结果表明t DCS处理下调了Bax（p＜0.05）和cleaved caspase-3（p＜0.05）,上调了Bcl-2（p＜0.05）。（2）t DCS处理上调了缺血脑组织中BDNF和GAP-43的表达,促进了轴突再生。（3）CCK-8检测结果显示与模型组相比,实验组组细胞活力降低,流式细胞仪检测（p＜0.001）和TUNEL检测法结果（p＜0.01）表明TrkB-Akt信号激活减少了细胞凋亡。（4）蛋白免疫印迹法表明K252a的应用和TrkB敲低实验可以抑制TrkB/Akt信号通路的激活,影响相关凋亡蛋白的表达,同时抑制它们对细胞的抗凋亡作用。（5）蛋白免疫印迹法表明K252a的应用可以抑制t DCS对TrkB/Akt信号通路的激活,同时抑制其抗凋亡作用,并且调控了凋亡相关蛋白Bax（p＜0.05）和cleaved caspase-3（p＜0.05）,Bcl-2（p＜0.05）的表达。结论:在缺血性中风状态下,t DCS的应用可能减少缺血带来脑组织的损伤并且促进功能的恢复,在这些过程中BDNF-TrkB和下游的TrkB/Akt信号通路参与其中同时发挥着重要的作用,这为BDNFTrkB/Akt信号在神经元损伤中的作用提供了重要依据,并可能成为缺血性卒中潜在的治疗靶点。
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