背景:金丝桃素已显示出对抑郁症的保护作用,但确切的机制仍不清楚。方法:在本研究中,我们使用慢性束缚应激（CRS）建立抑郁小鼠模型,并在每天6小时CRS后给予225mg/kg金丝桃素治疗。然后收集小鼠粪便使用16S rRNA测序研究灌胃金丝桃素后肠道微生物群的变化。此外通过血清非靶向代谢组学找到差异代谢物及相关代谢通路。通过联合分析找到差异菌群与差异代谢物的相关性。我们还评估了5-羟色胺系统基因的表达、海马神经元损伤以及结肠和海马的炎症。通过免疫印迹、免疫组织化学进一步探索了金丝桃素治疗抑郁症的分子机制。结果:我们的研究结果表明,金丝桃素可以减少CRS小鼠抑郁样行为并上调小鼠血清素水平。此外,Nissl染色和HE染色显示,金丝桃素治疗改善了小鼠海马区神经元损伤,减轻了海马区炎症。Alcian染色和HE染色显示灌胃金丝桃素的小鼠结肠中杯状细胞的数量明显增加、炎性细胞浸润降低。ELISA进一步验证金丝桃素下调了结肠和海马中炎性细胞因子（IL2、IL6、IFNy）的mRNA表达。16s rRNA测序和非靶向代谢组学研究进一步表明,抑郁小鼠的肠道微生物群落和血清代谢物发生了显着变化。灌胃金丝桃素后的小鼠肠道菌群中Akkermansia明显增加、甘油磷脂代谢途径中代谢物变化最为明显。相关分析表明金丝桃素对甘油磷脂代谢的调节作用与艾克曼菌的丰度变化呈正相关。免疫组化及Western blot实验结果表明相对于模型组来说,灌胃金丝桃素后小鼠海马中5-HT2BR下降,相对于对照组来说,灌胃金丝桃素后小鼠海马中5-HT2BR上升。但有趣的是灌胃金丝桃素后小鼠结肠和海马中cPLA2相对于模型组表达升高。结论:综上所述,我们的研究表明,金丝桃素对抑郁症的改善作用可能主要与肠道中艾克曼菌的增加和机体甘油磷脂代谢途径的调节有关。金丝桃素可能通过上调5-HT2BR的表达进一步发挥五羟色胺抗抑郁作用,可能通过上调cPLA2的表达进而调节甘油磷脂的代谢,但具体机理仍需进一步探索。