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恶性肿瘤是世界范围内造成死亡的主要原因之一，其中胃癌是全球第三大常见肿瘤相关死亡因素。中国的胃癌患者占全球胃癌人数的三分之一，在中国胃癌是第二大常见肿瘤相关死因。 雌激素受体是一类对人体正常发育和分化十分重要的激素受体，存在ERα和ERβ两种亚型。雌激素受体对多种癌症的发生发展起重要作用，乳腺癌尤甚。ERα36在乳腺癌中作用、功能已被广泛研究，但目前对其在胃癌中的认识尚有限。胃印戒细胞癌是胃癌的一种不连续型特殊组织学亚型，具有低分化、临床预后差的特点。胃癌的一线化疗药物对印戒细胞癌的效果不理想。因此，对胃印戒细胞癌的新型治疗标志物及靶向治疗的研究至关重要。 本文检测了不同的胃癌细胞系中ERα36的mRNA和蛋白质表达水平。免疫印迹分析结果显示所检测的三种胃癌细胞系都存在ERα36的高表达。免疫组织化学染色分析表明ERα36主要表达于胃癌细胞的细胞膜上，且80％的胃印戒细胞癌组织显示阳性，因此ERα36的表达可能与胃印戒细胞癌相关。我们同时也检测了ERβ在胃癌中的表达情况。蛋白质印迹和免疫组织化学实验结果分析表明ERβ在蛋白质水平表达量较ERα36低。因此，我们深入研究了ERα36在胃印戒细胞癌中的作用及机制。 由于ERα36在胃印戒细胞癌中高表达，我们首先利用人工miRNA技术下调其表达进行相关研究。ERα36人工miRNA序列亚克隆到腺病毒表达载体中并包装成重组腺病毒颗粒，感染胃印戒细胞癌细胞GCSR-1-6以下调其ERα36的表达。ERα36的下调可导致细胞增殖、迁移和侵袭等均受到抑制。ERα36下调也引起多种相关蛋白标志物的表达改变，包括与胃癌的增殖、分化、迁移、侵袭和血管生成相关的因子，表明ERα36对于胃印戒癌细胞的恶性表型是很重要的。我们还研究了与ERα36相关的下游信号通路:ERα36/EGFR正反馈环，MAPK/ERK，Pi3k/Akt通路，发现ERα36下调导致ERα36下游信号通路受到抑制。 我们发现ERα36下调还能引起半胱氨酸蛋白酶Caspase的激活，从而导致细胞凋亡发生。对多种凋亡相关重要蛋白的检测和流式细胞术分析进一步证实了ERα36下调可诱导细胞凋亡，同时也与自噬和活性氧的产生有关。 由于ERα36在胃印戒细胞癌中高表达，ERα36的下调可以显著抑制细胞的生长、增殖、迁移、侵袭和存活，因此我们尝试将其作为治疗靶点，通过分子对接模拟方法预测并发现了潜在的ERα36抑制剂EGCG，进而开展了相应的体内外抑瘤研究。 EGCG是茶叶的一种黄酮类的组成成分，常见于我国传统中药。相关研究报道EGCG能抑制多种肿瘤细胞系的生长，但其确切的调控机制尚不清楚。 我们利用具有不同ERα36表达水平的两种胃印戒细胞癌细胞系GCSR-1-6，GCSR-1-11和两种乳腺癌细胞系MDA-MB231，MCF-7进行了研究，结果显示EGCG对ERα36表达较高的细胞更有效，对ERα36较低的细胞的效果较差，从而从作用上证实了EGCG对癌细胞的抑制具有ERα36靶向性。 我们进一步检测到EGCG处理可以下调GCSR-1-6细胞中ERα36的表达，提示EGCG可以用作ERα36的抑制剂。EGCG对GCSR-1-6细胞的增殖、迁移和侵袭的抑制作用以及诱导凋亡的作用均呈剂量依赖性。EGCC处理也抑制了与癌细胞的生长和增殖相关的ERα36下游信号传导。 对荷瘤裸鼠进行的体内研究结果也表明，高低剂量的EGCG处理均可非常有效地抑制GCSR-1-6细胞的生长，但均对裸鼠体重变化无影响。 总之，本研究显示在胃癌细胞中ERα36主要定位于癌细胞膜，该受体在胃印戒细胞癌中高表达，与癌细胞的恶性行为相关，有可能作为一种胃印戒细胞癌的有效治疗靶点。EGCG是一种新型的ERα36抑制剂，能下调ERα36的表达并在体内外具有很好的抑瘤作用，具有成为ERα36靶向治疗药物的可能。