【摘 要】
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研究背景:颅咽管瘤（craniopharyngiomas,CPs）是解剖上发生于下丘脑-垂体轴的上皮性肿瘤。根据2021年WHO中枢神经系统病理分型,分为成釉细胞型颅咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma,ACP）和鳞状乳头型颅咽管瘤（papillary craniopharyngioma,PCP）,其中ACP占90%以上。尽管颅咽管瘤属于良性肿瘤,但其总体预
【基金项目】
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国家自然科学基金（82002646,82103033）；
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研究背景:颅咽管瘤（craniopharyngiomas,CPs）是解剖上发生于下丘脑-垂体轴的上皮性肿瘤。根据2021年WHO中枢神经系统病理分型,分为成釉细胞型颅咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma,ACP）和鳞状乳头型颅咽管瘤（papillary craniopharyngioma,PCP）,其中ACP占90%以上。尽管颅咽管瘤属于良性肿瘤,但其总体预后远不及其他颅内良性肿瘤。主要原因是肿瘤起源处毗邻下丘脑-垂体轴,手术风险极大,且术后导致的下丘脑、垂体功能受损,严重影响患者的生存质量。因此,明确ACP累及下丘脑的机制,寻找颅咽管瘤非手术治疗的靶点,对治疗颅咽管瘤具有重要的意义。磷酸化信号传导蛋白和转录激活物3（phosphorylated signal transducers and activators of transcription 3,p-STAT3）可促进多种肿瘤的进展,然而其在ACP中的表达及生物学作用尚不明确。前期预实验显示p-STAT3特异性表达于ACP干细胞样细胞中,并可能介导了 ACP累及下丘脑。研究目的:1、探究p-STAT3是否通过介导ACP干细胞样细胞发生EMT促进ACP卯榫样结构的形成进而累及下丘脑。2、探究抑制p-STAT3表达后ACP干细胞样细胞不良生物学行为变化情况,并探讨p-STAT3是否可作为治疗靶点。材料与方法:1、ACP组织标本来源于2020年1月1日至2020年12月31日南方医科大学南方医院神经外科行手术切除的12例原发颅咽管瘤患者。2、通过苏木素-伊红（HE）染色明确ACP标本卯榫样结构的形态特征。3、通过免疫荧光染色方法检测p-STAT3、pan-CK、β-catenin及E-Cadherin在肿瘤组织中的表达情况。4、原代培养ACP细胞,以CD44为标记物,利用免疫磁珠分选法分选出ACP干细胞样细胞,通过蛋白印迹法检测应用隐丹参酮（p-STAT3抑制剂）后上皮-间质转化相关指标（转录因子Slug、Twist、E-Cadherin以及N-Cadherin）的变化情况。设立实验组（隐丹参酮处理）、阴性对照组（DMSO处理）以及空白对照组,采用划痕实验、Transwell实验分别检测细胞的迁移、侵袭能力。设立隐丹参酮低剂量组、隐丹参酮高剂量组以及阴性对照组,通过CCK8实验检测各组细胞的增殖能力。5、应用类器官培养技术构建ACP的疾病模型,并基于该类器官模型对p-STAT3抑制剂在人源ACP类器官中的药理学作用进行评价和筛选,进一步探究p-STAT3作为ACP靶向治疗靶点的可能性。结果:1、12例标本中,ACP与下丘脑毗邻处均存在卯榫样结构,且在卯榫样结构中,除涡轮状细胞外的所有肿瘤细胞均表达pan-CK,而β-catenin的核转移和E-Cadherin的缺失仅出现在涡轮状细胞中。2、p-STAT3在ACP卯榫样结构中的涡轮状细胞（干细胞样细胞）中高表达,且p-STAT3的表达定位与E-Cadherin的表达定位呈负相关,而与β-catenin的核转移具有一致性。3、Western blot结果显示,利用不同浓度隐丹参酮处理ACP干细胞样细胞后,Slug、Twist和N-Cadherin的蛋白水平表达下降（均P＜0.01）,而E-Cadherin蛋白水平表达升高（均P＜0.01）。4、划痕实验结果提示,实验组细胞的迁移能力明显较其他两组降低;Transwell实验结果提示,实验组穿过Transwell小室的细胞数较其他两组更少;CCK8实验结果提示,隐丹参酮对ACP干细胞样细胞增殖能力的抑制作用呈时间和剂量依赖性（均P＜0.05）。5、构建人源ACP类器官模型后,应用两种p-STAT3抑制剂（隐丹参酮、BP-1-102）处理,ACP类器官的生长可显著被抑制。结论:p-STAT3介导ACP干细胞样细胞发生EMT是ACP累及下丘脑的机制,p-STAT3有可能成为治疗ACP的潜在靶点。
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