本研究共分两部分第一部分仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球的制备以及对兔肾动脉栓塞的安全性和有效性研究目的:1、制备仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球并对其进行表征;2、研究仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球对兔肾动脉栓塞的安全性和有效性。材料与方法:采用微流控技术制备仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球,并通过扫描电镜、粒径分析、药物体外释放、体外降解对微球进行评估。将10只新西兰大白兔随机分为实验组（n=5）和对照组（n=5）,分别对两组动物进行右肾动脉栓塞术,实验组采用仑伐替尼左旋聚乳酸微球（100-300μm）,对照组采用PVA颗粒（150-350μm）。分别在栓塞前及栓塞后第1、3、7、14、21天从兔耳缘静脉抽取静脉血进行肾功能检测,并在术后第1、2、3、4周接受腹部增强CT扫描,观察栓塞区域血管再通情况。在第4周增强CT扫描完毕后处死动物,取所有动物双肾组织并称重评估各组栓塞后的质量差异,分别对两组实验兔的右肾组织进行HE、MASSON及TUNEL染色,观察微球及PVA颗粒在肾动脉及其分支中的分布,评估两种栓塞剂对血管壁的损伤程度,并比较两组栓塞肾组织的细胞凋亡率。结果:1、采用微流控技术制备的仑伐替尼聚左旋乳酸载药微球形态规则、粒径均匀、大小可控,微球平均粒径为195±40.1μm,以200μm左右分布最多;在体外28天内仑伐替尼累积释放量约60%。2、两组实验兔在单侧肾栓塞后肾功能随时间的变化趋势相似,肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）水平在栓塞术后1-2天升高,随后下降至正常范围;腹部增强CT显示第4周时,载药微球组有2只、PVA组有3只出现了轻微的肾脏边缘强化,强化范围均小于整个肾脏轮廓的50%。处死动物后,对两组双肾质量进行协方差分析示用载药微球和PVAs栓塞后的肾脏质量变化没有统计学差异（P＞0.05）;HE染色显示实验组微球在肾动脉的近端和远端均有明显的分布,而PVA颗粒多集中在肾动脉近端;Masson染色观察到微球组栓塞的血管壁以内中膜损伤为主,PVA组大多为全层血管损伤;TUNEL染色显示载药微球组中的4只和PVA组所有实验兔的栓塞肾中发现了存活的肾组织,两组平均凋亡率分别为80.90%±5.29%、76.44%±0.44%,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:与PVA颗粒相比,仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球栓塞程度较彻底,对血管的损伤小,是一种安全有效的栓塞剂。第二部分仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球治疗兔VX2肝癌的实验研究目的:探讨仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球治疗兔VX2肝癌的安全性和有效性材料与方法:在CT引导下经皮穿刺实验兔肝左叶,将一定量的VX2瘤组织填塞入肝左叶内,2周后行CT增强扫描,确认兔VX2肝癌建模成功。将荷瘤兔随机分为A（空白对照组）、B（口服仑伐替尼组）、C（仑伐替尼载药微球组）3组,每组5只。A组常规喂养,不做任何处理,B组用制备的仑伐替尼溶液以1.5mg/kg/天连续灌胃14天进行治疗,C组采取经肝动脉注射仑伐替尼载药微球进行栓塞治疗,仑伐替尼用量约为0.5mg/kg。所有实验兔在处理前和处理后第1、3、7天从兔耳缘静脉抽取静脉血进行肝功能检测,并在治疗后第14天进行增强CT扫描评估三组肿瘤的大小变化。CT扫描结束后处死动物,取出肝脏肿瘤组织及正常肝组织,对B、C两组肿瘤内及正常肝组织的药物浓度进行检测,同时分别对三组动物的肝肿瘤组织进行HE染色,观察肿瘤组织的坏死情况。结果:兔VX2肝肿瘤建模成功率为90%（18/20）,微球组在栓塞过程中有2只未插管成功,1只在治疗后第3天死亡,至实验结束,总共15只实验兔完成实验并存活。三组在不同时间点的肝功能水平变化趋势不同,未处理组无明显变化,仑伐替尼口服组谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）在第二天出现轻度升高,并保持稳定,载药微球组在栓塞后第1天显著升高,在7天内恢复至正常水平。CT增强扫描显示三组的肿瘤生长速度有显著差异（P＜0.05）,未处理组肿瘤生长最快并出现肝内、肝外转移,口服组肿瘤生长缓慢,载药微球组对肿瘤的生长有明显的抑制作用。药物浓度测定结果显示B组肿瘤组织和正常肝组织的仑伐替尼浓度分别为298.12±59.22ng/g、917.00±84.4ng/g（P＜0.05）,C 组分别为 356.66±45.19ng/g、24.76±19.49ng/g（P＜0.05）,B、C两组肿瘤内和肝组织内的仑伐替尼浓度比值分别为 0.33 和 14.4。结论:仑伐替尼左旋聚乳酸载药微球能够提高肿瘤组织内的药物浓度,明显抑制兔VX2肝癌的生长,可能是一种安全有效的治疗方式。