【摘 要】
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背景:BEST4作为bestrophin蛋白家族的一员,是人类肠上皮细胞（intestinal epithelial cells,IECs）的谱系特异性基因之一,在人类肠道上皮细胞中发挥着重要的调控作用。然而,其在结直肠癌（colorectal carcinoma,CRC）中的表达及其调控尚不清楚,有待研究。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信号通路是调控细胞增殖、生长和血管生成的重要细胞内
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背景:BEST4作为bestrophin蛋白家族的一员,是人类肠上皮细胞（intestinal epithelial cells,IECs）的谱系特异性基因之一,在人类肠道上皮细胞中发挥着重要的调控作用。然而,其在结直肠癌（colorectal carcinoma,CRC）中的表达及其调控尚不清楚,有待研究。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信号通路是调控细胞增殖、生长和血管生成的重要细胞内通路。近几十年来,越来越多的证据表明该通路的异常激活与人类肿瘤的发生和转移密切相关。我们的研究表明BEST4在临床结直肠癌组织中存在显著的高表达,机制研究初步揭示BEST4极有可能通过调控PI3K/Akt信号发挥促癌基因的作用。研究结果将为结直肠癌的预防和治疗提供新策略。方法:通过Westernblot和免疫组化的方法检测临床结直肠癌组织标本,明确BEST4在临床结直肠癌组织中的表达情况;通过细胞迁移以及克隆形成实验,分析BEST4对结直肠癌细胞迁移以及增殖的调控作用;通过裸鼠皮下成瘤模型,裸鼠尾静脉注射肺转移模型以及裸鼠原位种植结肠癌诱发肝转移模型,探索BEST4对小鼠结直肠癌细胞肿瘤浸润和转移的影响;通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）、Western blot 和 RT-PCR 的实验方法,进一步研究BEST4调控结直肠癌发生和转移的潜在分子机制。结果:通过临床结直肠癌样本的检测,BEST4在肿瘤组织中普遍高表达,且其高表达与淋巴结转移、TNM分期和结直肠癌患者的预后不良正相关;体内外的实验证实BEST4的表达降低能够显著地抑制结直肠癌细胞的生长和转移。相反地,BEST4的过表达则可以极大地促进结直肠癌细胞的生长、迁移和转移等生物学行为。机制研究初步揭示BEST4能够通过激活PI3K/Akt信号,促进下游靶基因MYC,CCND1的表达,并最终驱动结直肠癌细胞的生长和转移。结论:BEST4在临床结直肠癌组织中存在显著的高表达,且其高表达能够促进结直肠癌细胞的增殖和转移。在结直肠癌中,BEST4能够通过增强PI3K/Akt信号通路的活性,发挥其促癌基因的作用。这一研究也许能够为开发靶向BEST4的抗肿瘤药物提供新思路和新途径。
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