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【研究背景】随着我国经济改革和社会发展,人们的饮食生活方式越来越有西方现代化的趋势,而克罗恩病这种过去曾被认为是罕见病、少见病,近20年来在我国发病率也呈逐年明显上升的态势。随着我国炎症性肠病患者数量增多,临床上难治病患数也在增多,传统的免疫调节治疗药物,如硫唑嘌呤不能耐受的患者数增多,而新一代药物以肿瘤坏死因子单抗为代表的生物制剂,虽有较好的疗效,但由于价格高昂,无法被中国患者长期使用,如何有效地治疗中国炎症性肠病患者,使之能长期有效地诱导疾病缓解,是否能全盘照搬欧美地区的权威临床诊疗指南,在疾病治疗中是否应依照我国实际情况来做出适当调整,而这方面研究报道,国内的临床数据极少。本研究以不能耐受硫唑嘌呤的克罗恩病活动期的患者为研究对象,观察使用甲氨蝶呤和他克莫司诱导疾病缓解的治疗效果,可为进一步制定适合我国克罗恩病患者的临床治疗方案提供依据。【研究目的】本课题旨在通过观察甲氨蝶呤和他克莫司治疗不能耐受硫唑嘌呤维持治疗的中国克罗恩病患者,诱导活动期病变缓解的临床表现、实验室检查、内镜及影像学检查等的变化、以及治疗过程中所产生的副作用,探索适合我国克罗恩病患者治疗的合适甲氨蝶呤和他克莫司的药物剂量,适用患者的病变范围、疾病行为等特征、为进一步制定适合我国的克罗恩病患者的治疗方案,药物的选择,提供一些有益的理论依据。【研究方法】本研究收集了2012年-2018年在上海交通大学医学院附属仁济医院就诊的所有克罗恩病患者,从中筛选出经过硫唑嘌呤治疗,不能耐受硫唑嘌呤或经过硫唑嘌呤治疗失败,但克罗恩病病情仍持续处于活动期,需要调整方案继续治疗,只能停止使用硫唑嘌呤而改为甲氨喋呤或他克莫司继续诱导疾病缓解治疗的患者。入选甲氨蝶呤组患者有32人,治疗方案为甲氨蝶呤15-20mg qw肌注治疗,并每周三次口服叶酸5mg治疗。入选他克莫司组患者有39人,治疗方案为他克莫司按0.1mg/kg/d剂量分为每日二次口服治疗。两种药物治疗剂量以患者最大耐受程度,做适度调整。每月定期随访入选的患者,记录这些患者的临床症状的变化,治疗药物实际使用剂量,记录其克罗恩病活动指数（CDAI）及实验室检查结果,包括血常规、肝肾功能、C反应蛋白（CRP）等,每隔12个月左右给予入选患者行肠镜及影像学检查。用SES-CD评分标准来评估克罗病患者内镜下表现,影像学检查采用肠道CT重建（CTE）或肠道核磁共振重建检查（MRE）检查评估,其报告由两位资深放射科胃肠专业的医师分别给出报告,再共同评议后得出最终影像学检查结论。【结果】入选甲氨蝶呤组患者共32人,有22例患者（68.75%）用甲氨蝶呤治疗时间超过24个月以上,达到临床缓解者19例（59.38%）,治疗有效者4例（12.5%）。那些获得缓解的患者的平均年龄明显低于那些未获得缓解的患者（31.0±1.39比51.92±2.11,P=0.04）。而患者在性别（P=0.41,0.76）、不同治疗剂量的选择（P=0.60,0.12）、克罗恩病不同病变部位（P=0.51,0.65）、不同的疾病行为（P=0.75,0.83）等方面比较,治疗前后CDAI及CRP值没有统计学差异。7名患者（21.87%）由于不良事件而停用甲氨蝶呤。入选他克莫司组患者共39人,有29例患者（80.6%）持续治疗时间超过24个月以上,达到临床缓解者22例（56.41%）,治疗有效者8例（20.51%）。本研究发现克罗恩病不同疾病行为组中,B3型患者治疗效果明显好于B1型患者,其治疗前后CDAI有明显差异（P＜0.01）,而B2型患者与B1型及B3型患者均无明显差异,而这三种类型患者在用他克莫司治疗前CRP,B1型患者与B2型、B3型患者有明显差异（P＜0.01）,治疗后CRP均无明显差异。在克罗恩病累及不同病变部位组中,我们发现他克莫司均能诱导疾病缓解,而各组之间治疗前CRP有明显差异（P＜0.05）,治疗后CRP不同病变部位组之间无明显差异（P=0.067）。在比较不同他克莫司最大耐受剂量中,在药物治疗有效的患者中,高剂量组（≥0.1mg/kg/d）的治疗前CRP与低剂量组（＜0.1mg/kg/d）有明显差异（P＜0.05）,而两组的CADI无明显差异。入选患者在性别（P=0.65,0.78）,年龄（P=0.36,0.72）及不同血药浓度（P=0.086,0.061）等方面比较,治疗前后CDAI及CRP值无统计学差异。8名患者（20.51%）由于不良事件而停用他克莫司。采用甲氨蝶呤肌注治疗的患者疗效与他克莫司口服治疗组的疗效相比无明显差异（P＞0.05）。而两组中副作用发生情况亦无明显差异（P=0.73）。【结论】在不能耐受硫唑嘌呤维持治疗或治疗疗效不佳的中国克罗恩病活动期的患者中,可以选择改用甲氨蝶呤或他克莫司诱导缓解治疗。甲氨蝶呤15-20mg qw肌注治疗对中国患者来说是安全有效的,在较年轻患者中可能取得更好的疗效。用他克莫司按0.1mg/kg/d剂量治疗中国克罗恩病患者亦有疗效,在病变类型为非穿通非狭窄的患者疗效更为明显,而在给药剂量上尽量予以最大耐受剂量,这样可使患者获得更多收益。