【摘 要】
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目的:为克服姜黄素荷负电自微乳（Negatively charged curcumin self-microemulsifying drug delivery system,NC-Cur-SMEDDS）直接口服给药难以到达结肠炎症部位;采用常规结肠靶向胶囊给药,短时间内自微乳大量释放易产生黏膜刺激的缺点,本研究利用壳聚糖与海藻酸钠的缓释和结肠酶促释放特性,采用挤出-滚圆法制备NC-Cur-SMED
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目的:为克服姜黄素荷负电自微乳（Negatively charged curcumin self-microemulsifying drug delivery system,NC-Cur-SMEDDS）直接口服给药难以到达结肠炎症部位;采用常规结肠靶向胶囊给药,短时间内自微乳大量释放易产生黏膜刺激的缺点,本研究利用壳聚糖与海藻酸钠的缓释和结肠酶促释放特性,采用挤出-滚圆法制备NC-Cur-SMEDDS微丸,实现自微乳的固体化,并结合肠溶包衣,制备基于炎症靶向的pH-酶特异性结肠迟释制剂,为自微乳固体化与结肠炎症部位迟释制剂的制备提供新的思路。方法:在前期NC-Cur-SMEDDS的基础上,选择壳聚糖与海藻酸钠为辅料,分别通过滴注法、喷雾干燥法、挤出-滚圆法制备负载NC-Cur-SMEDDS的微球与微丸,以载药量和包封率为指标综合优选最适宜的固体化剂型及其处方工艺。通过Box-Behnken响应面设计,以收率、载药量、圆整度、释放度为指标,优化挤出-滚圆法制备微丸的最佳处方。筛选能够抵抗胃液及小肠消化液的溶蚀,使微丸在结肠部位正常释放的肠溶包衣材料对制剂进行包衣,制备pH-酶特异性结肠迟释制剂。在此基础上,通过DSC、近红外光谱和激光光散射粒度分析检测姜黄素在结肠迟释微丸中及其释放后的存在状态。模拟人体胃肠道的消化过程和生理pH条件,小杯法测定结肠迟释微丸在不同pH释放介质和加酶条件下的释放规律,以及累积释放曲线。对其释放曲线分别进行零级方程、一级方程、Higuchi方程和Ritger-Peppas方程拟合,探究结肠迟释微丸中药物的释药机制。结果:以壳聚糖和海藻酸钠为丸芯材料,挤出-滚圆法制备NC-Cur-SMEDDS微丸,使其固体化。经Box-Behnken响应面设计,确定其最佳处方工艺为:壳聚糖6.20 g,海藻酸钠5.80 g,NC-Cur-SMEDDS加入量7.50 g,润湿剂去离子水用量16.86 g,上述物料混合均匀后制软材,经挤出-滚圆机以挤出速度100 r.min-1,滚圆速度2000 r.min-1,滚圆时间5 min制备微丸,60℃干燥后再经Eudragit S100包衣增重12～13%制备基于炎症靶向的姜黄素结肠迟释微丸（Curcumin-colon delayed release pellets,Cur-CDRP）。物相与质量评价研究表明,Cur-CDRP外观圆整,姜黄素在结肠迟释微丸中主要以非晶体状态存在,释放后能够以荷负电纳米乳的形式稳定存在。体外释放度研究表明,Eudragit S100包衣的微丸在pH 4.5以下的释放介质中基本不释放,pH 6.8的释放介质中2 h后的累积释放度低于25%,说明Cur-CDRP可使药物到达小肠末端再释放,结肠靶向性良好。pH7.4条件下,包衣膜溶解,姜黄素在加入β-甘露聚糖酶的人工结肠液中释放平稳,2 h的累积释放度为85%。对其释放曲线进行拟合,结果表明Cur-CDRP在pH 7.4（含β-甘露聚糖酶）的人工结肠液中的释放曲线符合一级速度过程,说明NC-Cur-SMEDDS从结肠迟释微丸中的释放主要受微丸骨架的溶蚀与β-甘露聚糖酶对壳聚糖的酶解作用影响。结论:采用壳聚糖与海藻酸钠为丸芯材料,经挤出-滚圆和Eudragit S100包衣制备的Cur-CDRP具有显著的结肠靶向性,能够通过药物扩散与骨架溶蚀作用控制NC-Cur-SMEDDS在pH 7.4含β-甘露聚糖酶的人工结肠液中平稳释放,通过静电吸附作用实现对溃疡性结肠炎炎症部位的靶向。Box-Behnken响应面设计对结肠迟释微丸的处方工艺研究具有良好的预测性。本课题的研究成果可以为基于炎症靶向的姜黄素结肠迟释微丸的处方工艺研究和溃疡性结肠炎治疗方式的优化提供新的思路和方法。
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