癌症已经成为21世纪人类死亡的最主要原因之一,如何及时发现癌症继而提高其诊断效率是现代医学面临的重大挑战。近年来,与癌症相关的生物标志物的发现及发展,为癌症的早期诊断打开了一扇希望之门。其中,γ-谷氨酰转氨酶（γ-glutamylaminotransferase,GGT）作为一种在调节细胞内氧化还原平衡,维持细胞稳态中发挥着重要作用的亲核水解酶,参与肿瘤的发生,侵袭和耐药过程。据报道,GGT在多种人类常见疾病和癌症中过表达,如肝胆疾病、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等。目前GGT已成为临床疾病诊断的一个潜在的生物标志物和作用靶点,因此,开发能够精确检测生物体内GGT活性的有效方法对早期癌症的诊断至关重要。分子影像技术（molecular imaging）的发展成为活体内疾病诊断的里程碑,与传统的诊断方法相比（如H&E染色）,它具有更高的灵敏度和诊断效率,能够真正实现实时、无创、全面地追踪生物体内肿瘤的发生发展过程。其中正电子发射断层扫描（positron emission tomography,PET）成像以灵敏度高,组织穿透性强等优势成为现代医学影像中最具活力的成像手段。鉴于此,结合GGT靶向特异性摄取和“一步法”氟-18放射性标记的优势,我们合理设计并合成了两种基于GGT靶向PET显像探针,并成功将其运用于体内GGT活性的检测。工作主要从以下两个方面展开:（1）将可在体内发生生物相容性还原自组装的基序Cys（StBu）-PPG（CBT）,与GGT可识别底物（γ-谷氨酸（γ-Glu））、PET显像基团（2-叠氮乙基-N,N-二甲基氨基甲基-三氟硼酸盐（[18F]AMBF3））连接,设计合成了一种基于GGT靶向的氟-18标记的PET显像探针,[¹⁸F]γ-Glu-Cys（StBu）-PPG（CBT）-AMBF₃(¹⁸F-1-P),用于实时监测荷瘤小鼠体内GGT活性。该探针在生理条件下具有良好的稳定性,但在GGT存在时,探针中的γ-Glu能够被有效地切割,随后由谷胱甘肽（glutathione,GSH）触发还原自组装,形成纳米粒子（18F-1-NPs）,并通过透射电子显微镜（TEM）直接观察到其平均粒径约为119 nm。在细胞摄取实验中,探针18F-1-P在GGT高表达的人类结肠癌细胞系HCT116中表现出的靶向摄取能力是对照探针18F-1（不含GGT识别底物（γ-Glu））的2.7倍。此外,与GGT低表达的小鼠成纤维细胞系L929相比,18F-1-P在HCT116肿瘤细胞中的摄取更高（约4倍）,表明18F-1-P能够有效地区分正常细胞与GGT酶高表达的癌细胞,具有良好的肿瘤特异性检测能力。体内PET显像结果显示,18F-1-P与1-P共注射后在肿瘤区域产生明显增强且持续的放射性信号,说明共注射策略能够触发探针体内自组装机制,从而达到高灵敏度和非侵入性地实时检测内源性GGT活性的目标。（2）为了进一步实现体内GGT活性的检测,我们在第一个探针的基础上进行了改造,提出了一种双GGT靶向水溶性PET显像探针([¹⁸F]γ-Glu-Cys-PPG（CBT）-AmBF₃)₂（18F-2-P）的设计理念。该探针引入了两个GGT靶向基团和两个放射性标记基团（[18F]AMBF3）,以提高其靶向性和细胞内的氟密度;以胱氨酸代替疏水性的叔丁巯基半胱氨酸以改善探针的水溶性。体外实验结果表明该探针具有良好的放射稳定性和低细胞毒性;在阴阳性细胞中的摄取结果表明,探针18F-2-P具有良好的靶向特异性,且在HCT116阳性细胞中,2 h时达到的摄取值为2.81±0.04%AD,相比于探针18F-1-P的摄取（2.59±0.07%AD）有所提高;体内PET显像结果显示,探针通过尾静脉注射后,在10 min时肿瘤部位达到最大摄取,为4.43±0.56%ID/g,与单独注射探针18F-1-P（3.20±0.29%ID/g）相比,摄取剂量明显提高。该研究表明,双GGT靶向设计有利于提高探针在肿瘤部位的特异性摄取,对GGT靶向探针的设计具有一定的借鉴意义。