研究背景脑卒中是当前造成全世界成年人死亡和残疾的主要原因之一,也是导致中国成年人致死致残的首要原因。随着中国经济的快速发展和居民生活方式的改变,脑卒中相关危险因素流行趋势愈加明显,使得脑卒中的家庭以及社会负担愈加严重,已成为当前重要的公共卫生问题,其中大部分由缺血性脑卒中引起。在临床上,利用目前已知的缺血性脑卒中不良预后危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒等）不能很好的筛选和识别不良预后的高风险患者。近些年,国内外研究者发现新型卒中预后相关的生物标志物有助于提高对高危风险病人的筛查。既往研究发现成纤维细胞生长因子-21（Fibroblast growth factor21,FGF-21）和血管生成素样蛋白-4（Angiopoietin-likeprotein 4,ANGPTL-4）在血糖和血脂代谢过程中发挥多种调节作用,不仅与动脉粥样硬化的发生进展密切相关,还与心脑血管疾病的发生有关。然而FGF-21和ANGPTL-4与缺血性脑卒中预后相关的大样本人群研究还未见报道。我们利用中国急性缺血性脑卒中降压试验（CATIS）研究对象的血标本以及基线和随访数据,探讨血浆FGF-21和ANGPTL-4及其联合作用与缺血性脑卒中患者病后3个月以及1年不良预后的关系。研究目的利用由CATIS研究对象组成的队列开展前瞻性研究,探讨血浆FGF-21和ANGPTL-4及其联合作用与缺血性脑卒中不良预后（3个月和1年死亡或严重残疾复合结局、严重残疾、死亡、血管事件以及3个月认知障碍）之间的关系,并评估血浆FGF-21和ANGPTL-4能否改善缺血性脑卒中患者不良临床结局风险预测的能力。材料与方法参与CATIS研究的4071例急性缺血性脑卒中患者（2009年8月至2013年5月入组）被纳入本次研究。所有参与对象的基线资料包括年龄、性别、吸烟、饮酒、体力活动、高血压病史、糖尿病病史、降压药使用等均由经过统一培训合格的研究人员使用统一规范的调查问卷收集。使用酶联免疫吸附法检测研究对象的血浆FGF-21和ANGPTL-4水平。研究对象卒中发病后3个月以及1年时的生活自理程度改良Rankin量表（mRS）评分及随访中发生死亡、卒中再发以及血管事件等情况由经过合格培训的研究人员进行收集。研究对象卒中发病后3个月的认知功能状况由研究人员使用汉化版的MMSE量表（Mini Mental Status Examination,简易精神状态检查量表）和MoCA量表（Montreal Cognitive Assessment,蒙特利尔认知评估量表）进行评估。本次研究的结局为缺血性脑卒中发病后3个月、1年的死亡或严重残疾复合结局、严重残疾、死亡（mRS量表评分为3-6分,其中mRS 3-6分为死亡或严重残疾复合结局;mRS 3-5分为严重残疾;mRS 6分为死亡）、血管事件以及卒中后3个月认知障碍。本研究采用多因素Logistic回归模型计算比值比（Odds Ratio,OR）、采用多因素Cox 比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio,HR）以及相应的95%置信区间（95%CI）用以评估血浆FGF-21和ANGPTL-4及其联合作用与缺血性脑卒中患者病后3个月和1年不良预后之间的关系。在多因素模型中调整了年龄、性别、吸烟、身体质量指数、降压干预（是否降压）、高血压史、血脂异常、发病到入院时间、冠心病史、饮酒、入院NIHSS评分、入院收缩压、空腹血糖、糖尿病、脑卒中家族史和缺血性脑卒中亚型。在分析与卒中后认知障碍的关系时进一步调整了患者的教育水平。本研究还使用限制性立方样条结合Logistic回归模型或Cox比例风险模型,评估血浆FGF-21 和 ANGPTL-4 与 缺血性脑卒中病后不 良结局之间的剂量反应关系。在亚组分析时,根据研究对象的性别（男性vs女性）、空腹血糖（＜7 vs≥7 mmol/L）、血脂异常（否vs是）、年龄（＜65 vs≥65岁）、入院收缩压（＜160vs≥160mmHg）、吸烟（否vs是）、饮酒（否vs是）、降压干预（对照组vs实验组）将研究对象分为不同亚组,在各亚组中分别分析血浆FGF-21和ANGPTL-4与缺血性脑卒中患者病后不良结局之间的关系。本研究计算NRI（净重新分类改善指数;Net Reclassification Index）和IDI（综合判别改善指数;Integrated Discrimination Improvement）,用于评估血浆 FGF-21 和ANGPTL-4是否能提高对缺血性脑卒中患者不良预后风险的预测能力。结果处在血浆FGF-21最高四分位组的研究对象发生3个月死亡的风险是FGF-21最低四分位组研究对象的2.76倍（OR:2.76;95%CI:1.28-5.97;趋势性P值=0.003）。血浆FGF-21水平越高,缺血性脑卒中患者发生病后3个月死亡的风险也越高（线性趋势性P值=0.004）。将血浆FGF-21加到由传统危险因素构建的模型可显著改善对缺血性脑卒中病后3个月不良预后发生风险的预测能力（死亡NRI:27.0%,P值=0.008;IDI:1.4%,P值=0.040）。处在血浆FGF-21最高四分位组的研究对象1年死亡或严重残疾复合结局、死亡的发生风险显著增加,是血浆FGF-21最低四分位组的1.52倍（OR:1.52;95%CI:1.11-2.09;趋势性 P 值=0.002）和 1.67 倍（HR:1.67;95%CI:1.02-2.74;趋势性 P值=0.019）。血浆FGF-21与卒中后1年死亡或严重残疾复合结局（线性趋势P值=0.026）、死亡（线性趋势P值=0.023）发生风险之间存在剂量反应关系。将血浆FGF-21 加入由传统危险因素构建的模型中可显著改善模型对缺血性脑卒中病后 1 年不良预后（死亡或严重残疾复合结局NRI:10.8%,P值=0.011;IDI:0.3%,P值=0.038、死亡NRI:30.1%,P 值=0.008;IDI:0.9%,P 值=0.020）发生风险的预测能力。相较于ANGPTL-4最低四分位分组缺血性脑卒中患者,处在血浆ANGPTL-4最高四分位组的缺血性脑卒中患者发生3个月死亡或严重残疾复合结局的风险增加了97%（OR:1.97;95%CI:1.44-2.70;趋势性P值＜0.001）,发生严重残疾的风险增加了 102%（OR:2.02;95%CI:1.49-2.75;趋势性P值＜0.001）,发生死亡的风险增加了 105%（OR:2.05;95%CI:1.06-4.37;趋势性P值=0.003）。血浆 ANGPTL-4 水平越高,缺血性脑卒中患者发生卒中后3个月死亡或严重残疾复合结局、死亡的风险也越高（线性趋势性检验P值均＜0.05）。血浆ANGPTL-4可以显著改善传统危险因素构建的模型对缺血性脑卒中病后3个月不良结局发生风险的预测能力（死亡或严重残疾复合结局 NRI:11.4%,P值=0.014;IDI:0.3%,P值＜0.001）。与ANGPTL-4最低四分位分组缺血性脑卒中患者相比,处在血浆ANGPTL-4最高四分位组的缺血性脑卒中患者发生1年死亡或严重残疾复合结局的风险增加了 89%（OR:1.89;95%CI:1.37-2.61;趋势性P值＜0.001）,发生严重残疾的风险增加了86%（OR:1.86;95%CI:1.32-2.62;趋势性 P 值＜0.001）,发生死亡的风险增加了188%（HR:2.88;95%CI:1.71-4.84;趋势性P值=0.003）。限制性立方样条分析结果表明,血浆ANGPTL-4与缺血性脑卒中病后1年死亡或严重残疾复合结局（线性趋势性P值=0.026）、死亡（线性趋势性P值=0.023）的发生风险之间存在线性剂量反应关系。将血浆ANGPTL-4加到传统危险因素构建的模型中可以显著改善对缺血性脑卒中病后1年不良结局（死亡或严重残疾复合结局NRI:32.5%,P值=0.001;IDI:2.2%,P值＜0.001、严重残疾 NRI:20.8%P值=0.002;IDI:0.6%,P值=0.003、死亡 NRI:42.9%,P值=0.015;IDI:2.2%,P值=0.003）发生风险的预测能力。血浆FGF-21和ANGPTL-4联合分析发现,同时具有高FGF-21/高ANGPTL-4水平的缺血性脑卒中患者发生3个月以及1年不良预后的风险显著升高。在传统危险因素构建模型的基础上同时添加血浆FGF-21和ANGPTL-4可显著提高模型对急性缺血性脑卒中患者不良预后（3个月和1年死亡或严重残疾复合结局、严重残疾、死亡以及3个月血管事件）发生风险的预测能力（NRI和IDI均有统计学差异）。处在血浆FGF-21最高四分位组的研究对象发生卒中后3个月认知障碍的风险显著升高,是最低四分位组的1.77倍（MMSE量表评估,OR 1.77;95CI 1.05-2.98,趋势性P值=0.002）和2.40倍（MoCA量表评估,OR 2.40;1.35-4.29,趋势性P值=0.005）。限制性立方样条分析结果显示,血浆FGF-21水平与缺血性脑卒中病后3个月认知障碍发生风险之间存在线性剂量反应关系。在传统危险因素构建模型基础上增加血浆FGF-21水平能显著提高模型对缺血性脑卒中病后3个月认知障碍发生风险的预测能力。处在血浆ANGPTL-4最高四分位组的研究对象发生卒中后3个月认知障碍的风险是最低四分位组的2.18倍（MMSE量表评估,OR:2.18;95%CI:1.18-4.05;趋势性P值=0.008）和 2.49 倍（MoCA 量表评估,OR:2.49;95%CI:1.44-4.31;趋势性P值=0.002）。限制性立方样条分析显示,血浆ANGPTL-4与卒中后3个月认知障碍的发生风险存在线性剂量反应关系。在传统危险因素构建模型的基础上增加血浆ANGPTL-4水平显著提高了模型对缺血性脑卒中病后3个月认知障碍发生风险的预测能力。血浆FGF-21和ANGPTL-4联合分析发现,高FGF-21/高ANGPTL-4水平的缺血性脑卒中患者发生卒中后认知障碍的风险是低FGF-21/低ANGPTL-4水平组患者的1.59 倍（MMSE 量表评估,OR:1.59;95%CI:1.18-2.15;趋势性P值=0.002）和 2.60倍（MoCA量表评估,OR:2.60;95%CI:1.33-5.09;趋势性P值=0.028）;在传统危险因素构建模型的基础上同时增加FGF-21和ANGPTL-4可显著提高模型对急性缺血性脑卒中患者3个月认知障发生风险的预测能力。结论血浆高水平FGF-21与缺血性脑卒中病后3个月死亡、1年死亡或严重残疾复合结局、死亡以及3个月的认知障碍发生风险显著相关;血浆高水平ANGPTL-4与缺血性脑卒中患者3个月以及1年不良预后（3个月和1年死亡或严重残疾复合结局、严重残疾、死亡、3个月认知障碍）发生风险密切相关;血浆FGF-21和ANGPTL-4可显著提模型对缺血性脑卒中病后3个月以及1年不良预后的预测能力。血浆FGF-21和ANGPTL-4联合作用与卒中后3个月和1年不良预后（卒中后3个月以及1年死亡或严重残疾、严重残疾、死亡、血管事件以及3个月的认知障碍）发生风险显著相关,在传统因素构建模型的基础上同时增加FGF-21和ANGPTL-4显著提高了模型对卒中不良预后发生风险的预测能力。