蛋白质结构预测可以帮助研究人员低成本且高效率地从原子水平了解蛋白质的功能,而准确的残基接触和距离预测对基于序列的蛋白质结构预测具有十分重要的意义。残基接触和距离预测还被广泛应用到了蛋白质结构无序区域的识别、蛋白质结构域的分割、分子动力学模拟加速、蛋白质-蛋白质相互作用预测和蛋白质设计等诸多领域。残基接触预测方法经历了基于局部相关性分析、直接耦合分析和机器学习等模型的演化过程,并随着深度学习技术的引入而取得了快速发展。然而,当前的残基接触和距离预测研究还存在一定局限。首先,目前尚缺乏对领域内方法的大规模基准测试和全方位性能评估。其次,不同的残基接触预测方法的预测结果存在差异性和互补性,但仍缺乏优化效率且性能俱佳的残基接触预测方法集成策略;最后,基于深度学习的残基接触/距离预测虽然发展迅速,但在基于复杂场景下的残基接触/距离预测的性能仍有待进一步提升。因而,本文研究了残基接触和距离预测领域亟需解决的几个基本问题,开展了如下三个方面研究:1.对现有残基接触/距离预测方法开展了大规模基准测试和全方位性能评估。本研究首先构建了同时满足蛋白类型多样性和高度非冗余性的大规模基准测试蛋白质数据集,继而使用基准测试集对基于传统机器学习、进化耦合分析的残基接触/距离预测方法进行了回顾性分析,同时对当前迅速发展的深度学习方法从多维度开展了系统研究。本研究的主要发现包括:残基天然接触密度和多序列比对（multiple sequence alignment,MSA）质量分别是影响接触/距离预测的关键内在和外在因素;不同类型的残基接触/距离方法适用于不同的应用场景,预测结果也存在差异性和互补性。基于深度学习的预测方法在整体预测性能上处于领先地位,但仍有很大的改进空间:（1）当多序列比对中有效序列数量较少时,预测性能将受到很大影响;（2）对于多结构域蛋白,各结构域的域内预测精确率较为不平衡;与结构域内接触预测相比,当前方法的域间预测精确率较低;（3）当前深度学习方法之间的预测结果存在强相似性,需要开发更加多样化的特征和预测模型。本部分研究的主要贡献在于通过大规模基准性能评估,研究发现了影响接触预测性能的关键因素,讨论了不同方法的最佳适用场景,并探索进一步改进的前瞻性方向,该研究将为新的接触/距离预测方法的开发提供有价值的指引。2.针对蛋白质残基接触预测,本论文提出了一种基于混合整数线性规划的集成预测方法COMTOP。首先,本论文针对预测方法的性能评估研究发现基于机器学习、进化耦合分析与深度学习的不同类型的接触预测方法在预测结果上存在相似性和差异性。针对这些特性,COMTOP利用混合整数线性规划技术融合了七种不同类型的子方法,并在构建模型和搜索最优参数时充分利用现有方法的差异性和互补性进一步提高残基接触预测精度。COMTOP不仅可以克服传统机器学习和进化耦合分析方法预测精确率较低的问题,还可以有效避免传统机器学习和深度学习模型的过拟合问题;针对不同类型蛋白的接触预测,COMTOP与子方法相比具有更高的鲁棒性,且其性能提升随着预测接触数量的增加而愈加明显。本研究在四个独立验证集上对所提出的方法进行了评估,实验结果表明:COMTOP与性能最好的子方法相比,预测精度平均提升13.6%,最高提升27.1%。3.针对蛋白质残基距离预测,本论文提出了一种基于深度残差网络的残基距离预测方法Duet Dis。Duet Dis方法首先将挤压激励和空洞卷积引入深度残差网络;利用宏基因组数据库构建训练集的多序列比对文件;有针对性的在训练集中融入多结构域蛋白,并强化对域间区域的训练;模型融合了使用不同训练策略和不同特征集获得的子模型。Duet Dis对多序列比对文件中有效序列数量的依赖性较小,同时针对多域蛋白的域间距离预测较为稳健。实验结果显示:（1）当多序列比对中仅包含一条有效序列时,Duet Dis预测精度可达到60%,比同类方法Raptor X和tr Rosetta精度分别高6.7%和10.5%;（2）在训练过程中仅使用训练数据总量六分之一的多结构域蛋白进行域间区域的加强训练,针对多结构域蛋白的域间距离预测对比Raptor X和tr Rosetta即可提升7.3%和9.4%。