缺血性脑卒中是严重危害人类健康和生命安全的常见疾病。当发生缺血性脑卒中时,N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)被过度激活,与突触后密度蛋白95(PSD95)以及神经型一氧化氮合酶(nNOS)形成三重复合物。这将导致NO分子大量释放,产生超氧阴离子,从而损伤神经细胞。研究表明:特异性阻断PSD-95蛋白与nNOS之间的偶联,可以在不影响NMDAR、nNOS生理功能的同时,减少NO释放,减轻缺血性脑卒中后神经细胞损伤和凋亡,从而具有更好的安全性。因此,PSD95/nNOS解偶联剂有望成为具有新作用机制的神经保护药物。为了寻找高活性的PSD95/nNOS解偶联剂,本论文完成了以下几方面的工作:1、合成了4类(邻羟基苯乙酮类、邻羟基苯丙酮类、邻羟基苯丁酮类、2,4-二氨基苯甲酸类)共25个目标化合物,分别考察了将ZL006亲水端的羟基替换为氨基、羧基等其他亲水基团,疏水端不同大小的取代基、链接基团上引入疏水基团对药理活性的影响。所有目标化合物均通过1HNMR鉴定,未见文献报导,为新型化合物。2、采用乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)测定法,评价了部分目标化合物对神经细胞的保护作用,发现了具有良好体外活性的目标化合物,其中Z1、Z8二个目标化合物对神经细胞的保护作用在10μmol水平,Z2、Z14、Z20三个目标化合物对神经细胞的保护作用在1μmol水平,化合物Z25在0.1μmol水平上具有较好的活性。3、根据药理活性评价结果,进行了构效关系分析:将亲水端的羟基替换为氨基、羧基等其他亲水基团,能够保持药理活性;疏水端取代基的大小与药理活性有密切关系;链接基团上引入的疏水基团对药理活性的影响不大。