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紫杉醇（Taxol）具有独特的抗肿瘤机理：通过与肿瘤细胞微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合形成微管，稳定微管并抑制其解聚，破坏细胞正常有丝分裂循环周期，最终导致肿瘤细胞凋亡。多烯紫杉醇（Docetaxel）属于紫杉醇的半合成衍生物，其抗肿瘤机理与紫杉醇相同。目前，紫杉醇和多烯紫杉醇在临床上用于多种肿瘤治疗。但由于水溶性差、耐药等问题，不良反应严重且发生率高，患者生活质量下降、依从性差，严重影响其临床应用。基于紫杉醇构效关系分析，进行结构修饰，开发选择性专一、活性高、毒副作用小的新型紫杉烷衍生物，以满足临床肿瘤治疗的迫切需求。芳基异噁唑和喹啉衍生物因具有广泛生物活性近年来倍受关注，含有芳基异噁唑或喹啉骨架的很多衍生物被报道具有抗肿瘤活性。且基于不同的作用机理喹啉衍生物还具有一定的逆转耐药活性，通过与抗肿瘤药物联合使用，可以提高耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性。拼接原理是药物分子设计中常用方法，我们尝试将上述芳基异噁唑或喹啉骨架与多烯紫杉醇在C2’-OH或C3’-N位点通过酯化作用进行偶联得到芳基异噁唑-多烯紫杉醇或喹啉-多烯紫杉醇衍生物。并以多烯紫杉醇做为阳性对照，MTT法评估其对肿瘤细胞（Hela、SK-OV-3、A549、A2780和MCF-7）以及耐药肿瘤细胞（A2780-MDR和MCF-7-MDR）的细胞毒性，筛选出具有较好抑制活性的目标分子。一、新型芳基异噁唑类紫杉烷衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究通过把芳基异噁唑骨架引入到多烯紫杉醇的C2’-OH（1.33a-1.33h，1.41a-1.41h）或C3’-N位点（1.47A-1.47E），我们得到21个新型的芳基异噁唑-多烯紫杉醇衍生物，所有21个化合物及中间体均通过1HNMR、13CNMR和HRMS等进行结构表征。通过MTT方法评价抗肿瘤细胞增殖活性。数据表明，与多烯紫杉醇相比，部分化合物表现出相似或较好的抑制肿瘤细胞增殖能力：（1）与多烯紫杉醇相比，所有21个化合物对Hela细胞均表现出较好的抑制活性，尤其化合物1.41h，其抑制活性比多烯紫杉醇强5倍。（2）化合物1.47A-1.47E对A2780细胞均表现出优秀的抑制活性，其中1.47A和1.47E的抑制活性比多烯紫杉醇强4倍；化合物1.33d、1.41b和1.41d对A2780细胞的抑制活性比多烯紫杉醇强2倍。（3）化合物1.41c对Hela细胞有特异性抑制作用。（4）重要的是，所有21个化合物对耐药肿瘤细胞A2780-MDR和MCF-7-MDR均有抗细胞增殖作用。其中1.33g对A2780-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇强15倍；1.41f和1.41h对MCF-7-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇强10倍。为了进一步探索这些化合物的作用机理，我们考察了化合物1.47A-1.47E对肿瘤细胞骨架的影响。结果显示这五个化合物对A2780细胞骨架均有明显的破坏作用。上述结果表明在多烯紫杉醇C2’-OH或C3’-N位点引入芳基异噁唑骨架有利于提高抗肿瘤细胞增殖活性。同时，我们优化了一条在C3’-N位点修饰改造的全新路线，该路线操作简单、纯化方便、产率较高。二、新型喹啉类紫杉烷衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究通过把喹啉骨架引入到多烯紫杉醇的C2’-OH位点，我们得到14个新型的喹啉-多烯紫杉醇衍生物（2.13a-2.13g，2.15a-2.15g），所有14个化合物及中间体均通过1HNMR、13CNMR和HRMS等进行结构表征。通过MTT方法评估其对不同肿瘤细胞的细胞毒性。活性数据表明，与多烯紫杉醇相比，大部分化合物表现出相似或较好的抑制肿瘤细胞增殖能力：（1）所有14个化合物对Hela细胞均表现出较好的抑制活性，其中2.15f的抑制活性比多烯紫杉醇强5倍。（2）化合物2.13f对A549细胞的抑制活性比多烯紫杉醇强2倍；化合物2.15c和2.15d对A2780细胞的抑制活性比多烯紫杉醇强2倍。（3）化合物2.13b、2.13d和2.13e对MCF-7细胞具有较强的抗增殖作用，其中2.13e的抑制活性比多烯紫杉醇强3倍。（4）一些化合物对耐药肿瘤细胞表现出较好的逆转耐药活性。其中化合物2.13d对A2780-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇强10倍；2.13a和2.13c对MCF-7-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇强20倍。上述结果表明将喹啉骨架引入多烯紫杉醇分子可以提高抗肿瘤细胞增殖活性，同时改善耐药性。三、抗肿瘤药物卡巴他赛的合成工艺改进及产业化卡巴他赛（Cabazitaxel），是多烯紫杉醇C7-OH和C10-OH被甲基化后的衍生物，被美国FDA在2010年批准上市用于治疗晚期前列腺癌，其抗肿瘤机理与多烯紫杉醇相同，属于微管抑制类药物。目前对于卡巴他赛的合成已有不少报道，但存在着总产率低或纯化困难等缺陷，不利于规模化生产。我们设计了一条全新路线，以10-DAB为原料，经四步反应得到卡巴他赛，总产率为43.6%，纯度达到99.28%。该路线的核心是关键中间体3.3的制备，使得整个反应的纯化过程变得简单，不需柱层析，仅需要调节合适的pH即可，避免了大量洗脱剂的使用，符合绿色化学的概念。该路线易于中试放大，目前实验室可做到50g规模。