【摘 要】
：
目的由于吡哌酸（PPA）的水溶性差导致其逐渐退出临床药用,从而成为一种“老药”。为了改善吡哌酸的理化性质,利用药物共晶技术设计合成吡哌酸药物共晶,对其结构与性质之间的关系进行分析,并在此基础上探索吡哌酸药物共晶的合成条件与规律,为获得理想的吡哌酸临床固体药物形态提供前期实验基础和理论依据。方法利用溶剂挥发法合成未见报道的吡哌酸与乙二酸（OXA）、富马酸（FUM）、间羟基苯甲酸（MHA）、2,3-二
【基金项目】
：
黑龙江省自然科学基金联合引导项目（LH2019H059）； 黑龙江省省属高等学校基本科研业务费优秀创新团队暨新型药物共晶研发团队项目（2021-KYYWF-0637）；
论文部分内容阅读
目的由于吡哌酸（PPA）的水溶性差导致其逐渐退出临床药用,从而成为一种“老药”。为了改善吡哌酸的理化性质,利用药物共晶技术设计合成吡哌酸药物共晶,对其结构与性质之间的关系进行分析,并在此基础上探索吡哌酸药物共晶的合成条件与规律,为获得理想的吡哌酸临床固体药物形态提供前期实验基础和理论依据。方法利用溶剂挥发法合成未见报道的吡哌酸与乙二酸（OXA）、富马酸（FUM）、间羟基苯甲酸（MHA）、2,3-二羟基苯甲酸（CCA）、邻苯二甲酸（OPA）、间苯二甲酸（IPA）、对苯二甲酸（PTA）和磺基水杨酸（SSA）的药物共晶;利用单晶X-射线衍射、PXRD、IR、~1H-NMR、TGA和Hirshfeld表面分析法等方法对所合成的吡哌酸药物共晶的结构进行表征和分析;利用摇篮法测定吡哌酸药物共晶的溶解性;采用摇瓶法测定吡哌酸药物共晶的脂水分配系数;利用Franz扩散池对吡哌酸药物共晶的渗透性进行研究;采用相对湿度法测试吡哌酸药物共晶的吸湿性;利用高效液相色谱技术对吡哌酸药物共晶的血药浓度进行测定;采用Kirby-Bauer纸片琼脂扩散法测定吡哌酸药物共晶的体外抑菌活性。结果通过溶剂挥发法合成4类8种未见报道的吡哌酸药物共晶单晶体,吡哌酸与二元羧酸类药物共晶:吡哌酸-乙二酸(2(C14H18N5O3)·C2O4·5（H2O）,PPA-OXA)和吡哌酸-富马酸(C14H18N5O3·0.5（C4H2O4）,PPA-FUM);吡哌酸与羟基苯甲酸类药物共晶:吡哌酸-间羟基苯甲酸(C14H18N5O3·C7H5O3·C7H6O3·2（H2O）,PPA-MHA)和吡哌酸-2,3-二羟基苯甲酸(C14H18N5O3·C7H5O4·2（H2O）,PPA-CCA);吡哌酸与苯二甲酸类药物共晶:吡哌酸-邻苯二甲酸(C14H18N5O3·C8H5O4·CH4O,PPA-OPA)、吡哌酸-间苯二甲酸(2(C14H18N5O3)·C8H4O4·C8H6O4·CH4O·H2O,PPA-IPA)和吡哌酸-对苯二甲酸(C14H18N5O3·0.5（C4H2O2）,PPA-PTA);吡哌酸与磺酸类药物共晶:吡哌酸-磺基水杨酸(C14H18N5O3·C7H5O6S·3（H2O）,PPA-SSA)。结构分析表明,吡哌酸分子中哌嗪基上的N原子与共晶形成物形成电荷辅助氢键（CAHBs）。溶解性实验表明,与吡哌酸相比较,吡哌酸药物共晶的在水中的最大溶解度分别提高了17.0、5.5、4.2、11.2、20.2、17.2、13.5和15.3倍;脂水分配系数实验表明吡哌酸药物共晶的脂溶性有所提高;渗透性实验表明,与吡哌酸相比较,吡哌酸药物共晶的渗透性分别提高了6.2、1.9、6.6、4.1、8.1、6.7、2.4和1.3倍;生物利用度实验表明,与吡哌酸相比较,吡哌酸药物共晶的生物利用度分别提高了1.08、1.09、1.10、1.06、1.05、1.11、1.26和1.28倍;吸湿性稳定研究表明,吡哌酸药物共晶在三种不同相对湿度条件下的吸湿稳定性较吡哌酸均有所提高;体外抑菌实验表明,吡哌酸药物共晶对E.coli和S.typhi的抑菌环大于吡哌酸。结论本文利用溶剂挥发法合成了4类8种未见报道的吡哌酸药物共晶,结构分析表明选择可以给出氢质子的化合物作为共晶形成物将有利于与吡哌酸形成电荷辅助氢键进而促进晶体堆积来构建稳定的晶体结构。性质和活性研究表明,通过引入共晶形成物与吡哌酸形成电荷辅助氢键使吡哌酸药物共晶的水溶性、脂溶性、渗透性和吸湿稳定性得到改善,而溶解性与渗透性的改善使吡哌酸的经皮渗透通量提高从而导致吡哌酸药物共晶的生物利用度提高,并且吡哌酸的活性位点即哌嗪基的N原子与共晶形成物形成了电荷辅助氢键,改变了N原子的电子云密度,从而使吡哌酸药物共晶的抑菌活性发生改变。利用药物共晶技术可以在不改变吡哌酸结构的前提下通过引入合适的共晶形成物有效改善吡哌酸的理化性质和生物活性。因此,这项工作表明电荷辅助氢键识别作用在吡哌酸药物共晶的制备及改善理化性质方面中起着关键的作用,可能为“复活”吡哌酸提供前期实验经验和初步的理论探索。
其他文献
连年耕种和化肥不合理施用使得三江平原土壤生态功能减弱,生物多样性减少,农田生态系统保护修复迫在眉睫。生物炭以“黑色黄金”逐渐走入研究人员视野,其具有较大的比表面积和多孔性等优良特性,有利于土壤质量改良,在调节土壤理化性质的同时调理微生物种群繁殖、活力和多样性。鉴于此,建立一维垂直、水平入渗试验测定水分运移及模型参数变化并建立室内模拟培养土柱,按土壤质量的0%（CK）、1%（B1）、3%（B2）和5
目的本研究基于中国学生体质与健康调研中视力不良数据,通过分析2000-2014年7-18岁汉族学生视力不良流行特征及空间分布,建立空间回归模型;探讨视力不良的空间聚集性及空间回归模型在筛选视力不良宏观影响因素中的应用价值,为科学制定视力健康管理策略和优化公共资源配置提供理论依据。方法收集2000年、2005年、2010年、2014年7-18岁汉族学生视力不良横断面数据,采用Excel 2019和S
目的:建立大鼠单侧前牙反（Unilateral anterior cross,UAC）诱导的颞下颌关节骨关节炎（Temporomandibular joint osteoarthritis,TMJOA）模型,在此基础上通过全转录组测序筛选TMJOA的差异基因表达谱,明确内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）在TMJOA中的作用及探索其初步机制。方法:1.采用
目的:本项研究主要判断CXCL3在口腔组织及其鳞癌组织中m RNA和蛋白水平的差异情况及阐明其作用机理;探讨人口腔鳞状细胞癌HSC-4细胞中上调CXCL3对其恶性程度的影响。方法:通过R语言及Perl脚本,使用多个数据库分析CXCL3在口腔组织及其鳞癌组织中的表达情况,预后评价以及潜在的信号通路;此外还通过对口腔组织芯片进行免疫组化实验分析CXCL3的蛋白分布情况及其与患者数据之间的关联性;最后构
大型藻类是维持沿海海洋生态系统平衡的重要驱动力之一,大型藻类形成的海藻场对海洋生物的摄食、生长和繁殖等生命活动具有重要作用。然而,随着全球大气CO2浓度上升、海洋酸化和表层海水温度升高等一系列环境变化,以及陆源污染物入海、近海养殖污染等人为因素的影响,海藻场面积逐渐减小、退化现象极为严峻,海南省海藻场生态系统现状令人堪忧。因此,研究海藻场大型藻类的早期分布特征和物种多样性,将为海藻场的生态保护和生
研究背景:颞下颌关节与咬合的关系非常密切,我课题组最新研究结果显示,双侧前牙咬合抬高（Bilateral anterior elevation,BAE）可促进小鼠髁突软骨细胞增殖、软骨增厚。甲状旁腺相关蛋白（Parathyroid hormone-related protein,PTHr P）是髁突浅层软骨细胞分泌的大分子蛋白,在促进细胞增殖活动中发挥着重要的作用。钙离子敏感受体（Cal Cium
目的通过体内药理实验考查蒲公英多糖和黄芪多糖联用抗肝纤维化（Hepatic fibrosis,HF）药效活性及二者联用的协同作用,并基于“肠-肝轴”探究联用多糖抗HF作用机制,为开发联用多糖抗HF提供理论依据。方法（1）采用水提醇沉法提取蒲公英粗多糖和黄芪粗多糖,两种粗多糖经三氯乙酸法脱蛋白,大孔吸附树脂脱色后得纯化后的蒲公英多糖（Taraxacum mongo Licum polysacchar
目的:通过对黑龙江省2009-2019年人间布鲁氏菌病发病资料的研究分析,描述黑龙江省人间布鲁氏菌病在不同时间、地区、人群的分布特征;进行黑龙江省布鲁氏菌病在区县级的空间聚集性分析,找出发病的热点区域与异常区域;构建时间序列预测模型,利用模型对黑龙江省2021年布鲁氏菌病的发病趋势进行预测。通过揭示黑龙江省布鲁氏菌病流行的时间特征和空间特征,为布鲁氏菌病制定防控策略、评价防控效果提供依据。方法:使
目的多酸存在导电性较弱,比表面积较低等问题,极大地限制了其电化学检测性能的提高,因此利用多酸、金属离子、刚性有机配体、二茂铁和氧化石墨烯等利用自组装原理合成新型多酸基晶态复合物和多酸基多元复合物,并对其进行表征;期望通过对尿酸、多巴胺进行系统的电化学检测研究来期望获得方便、廉价、灵敏度高和选择性高的新型多酸基复合物。方法采用水热合成法制备新型晶态多酸基复合物和二茂铁/石墨烯/多酸三元复合物;采用X
目的本文提取五味子Schisandra chinensis叶中多糖,研究五味子叶多糖对阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）模型小鼠的作用,并探究其治疗AD的作用机制,为五味子叶的开发利用提供理论基础。方法（1）采用回流法提取五味子叶粗多糖,单因素试验分别考察液料比、提取温度和提取时间对五味子叶粗多糖提取率的影响,并采用Box-Behnken响应面分析法优化得出五味子叶粗多糖