【摘 要】
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目的:检测口腔鳞癌相关基因外显子（Oral squamous cell carcinoma-cancer associated gene exons,OSCC-CAGE）（包括TP53、NOTCH1、CDKN2A、CASP8、PTEN、TP63、ANXA1、CDH1、CTNNB1、TGFB1、IGFBP3、GDF15、EGFR）在局部晚期OSCC中的突变情况,并探索这些基因突变的临床应用价值。方法
【基金项目】
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国家自然科学基金（81272979）； 国家自然科学基金（81472519）；
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目的:检测口腔鳞癌相关基因外显子（Oral squamous cell carcinoma-cancer associated gene exons,OSCC-CAGE）（包括TP53、NOTCH1、CDKN2A、CASP8、PTEN、TP63、ANXA1、CDH1、CTNNB1、TGFB1、IGFBP3、GDF15、EGFR）在局部晚期OSCC中的突变情况,并探索这些基因突变的临床应用价值。方法:1.收集46例局部晚期口腔鳞癌患者的临床信息。2.收集患者福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffinembedded,FFPE）活检组织样本,及配对的无肿瘤转移的FFPE淋巴结组织。以苏木精伊红染色判断FFPE组织切片的肿瘤及正常组织范围,并行显微切割及组织DNA提取。3.采用Ion Torrent Personal Genome Machine,对OSCC-CAGE进行全编码区深度测序,以检测其在局部进展期OSCC患者中的突变情况。行免疫组化实验,以检测GDF15蛋白在该队列患者中的表达情况。4.采用Torrent Suite Software v.3.6,Integrative Genomics Viewer v.2.3及SPSS18.0统计软件,分析OSCC-CAGE突变与患者临床指标的相关性。结果:1.肿瘤组织中,OSCC-CAGE测序的平均深度为3049乘,99%的目标碱基至少有10条测序序列覆盖。突变率较高的基因为TP53（78%）、NOTCH1（33%）、CASP8（13%）、CDKN2A（11%）。2.78%TP53非同义突变的氨基酸残基改变分布于p53 DNA结合区;80%NOTCH1非同义突变的氨基酸残基改变分布于Notch1 EGF样区;55%CASP8非同义突变的氨基酸残基改变分布于caspase-8白细胞介素-1β转化酶同源区;100%CDKN2A非同义突变的氨基酸残基改变分布于p16锚蛋白重复序列。3.GDF15非同义突变是本队列患者OSCC局部复发的显著危险因素（P=0.035）,同时看到这样的趋势,肿瘤细胞具有GDF15非同义突变的OSCC患者有更差的总生存期（P=0.073）和无病生存期（P=0.058）。4.与GDF15为野生型的患者相比,肿瘤细胞含有GDF15错义突变的患者的预后较差,包括在总生存率（P=0.035）,无病生存率（P=0.032）,无局部复发生存率（P=0.015）及无远处转移生存率（P=0.070）等上的差异。GDF15错义突变是局部进展OSCC患者总生存（P=0.003）,无病生存（P=0.015）,无局部复发生存（P=0.008）及无远处转移生存（P=0.009）的独立危险因素。结论:1.TP53、NOTCH1、CASP8及CDKN2A在局部进展期OSCC中突变率较高,提示其突变可能与OSCC的发生发展密切相关。局部进展期OSCC有明确的靶基因可控制疾病的进展。2.DNA结合区、EGF样区、白细胞介素-1β转化酶同源区、锚蛋白重复序列分别是TP53、NOTCH1、CASP8及CDKN2A突变后氨基酸残基改变的热点区域。这些区域的氨基酸残基的改变对蛋白功能有重大影响。3.与GDF15为野生型的患者相比,肿瘤细胞含有GDF15错义突变的患者的预后较差;GDF15错义突变可作为OSCC患者较差预后的独立危险因素。
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