【摘 要】
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背景:严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-Co V-2）已导致全球性大流行,SARS-Co V-2通过表面刺突蛋白（S）与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合,并在宿主丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的切割下完成病毒感染。发现可有效抑制病毒感染的分子药物仍是当前迫切需求。此外,预存肝病的新冠感染者预后可能较差,其机制有待于研究。目的和方法:基于现已出现了B.1.17（α）、B.1.315（β
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背景:严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-Co V-2）已导致全球性大流行,SARS-Co V-2通过表面刺突蛋白（S）与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合,并在宿主丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的切割下完成病毒感染。发现可有效抑制病毒感染的分子药物仍是当前迫切需求。此外,预存肝病的新冠感染者预后可能较差,其机制有待于研究。目的和方法:基于现已出现了B.1.17（α）、B.1.315（β）、P.1（γ）、B.1.617.2（δ）和B.1.1.529（Omicron）五种WHO关切的突变株,我们构建了此5种SARS-Co V-2病毒S蛋白为包膜的假病毒。并根据计算生物学筛选合成了5条来源于受体ACE2的肽段（Peptide1-5）,检测了5条多肽分子对SARS-Co V-2假病毒进入靶细胞的抑制作用。此外,基于既往收集于浙江大学医学院第一附属医院肝癌（HCC）和癌旁组织样本及北京大学人民医院的慢性乙型肝炎（CHB）肝活检样本,我们采用免疫荧光染色、蛋白质印迹和RT-q PCR评估预先存在的肝病是否会影响肝细胞中ACE2和TMPRSS2的表达。结果:我们成功构建了5种SARS-Co V-2主要突变株的S蛋白表达质粒,并包装了相应假病毒。10μM肽段P1-5在Huh-7和Vero细胞培养中均无显著细胞毒性。基于Huh-7细胞的感染抑制实验显示:P1-5对B.1.17、B.1.351和P.1假病毒感染均能产生不同程度的抑制作用（P＜0.05）。其中P3和P5对B.1.617.2假病毒感染显示了最强抑制效应,其IC50为0.08μM;P4对B.1.17和P.1假病毒感染有最强抑制效应,其IC50为0.08-0.1μM;P5对B.1.315和B.1.617.2假病毒感染的IC50为0.07μΜ,但10μM P5对B1.1.529无显著抑制作用。此外,临床样本分析显示HCC组织中TMPRSS2的m RNA表达量是癌旁组织的6倍（P=0.002）,35%（7/20）的CHB患者肝细胞表达ACE2,并且主要分布在炎症区域。另外,在Hep G2细胞中IFN-α2b轻微诱导ACE2表达（2.4倍,P=0.033）,HBV复制也并未改变Hep AD38细胞中ACE2的表达。讨论:来源于ACE2的肽段能不同程度干扰病毒S蛋白和宿主受体ACE2的相互作用,从而抑制SARS-Co V-2假病毒的感染,显示这些多肽的治疗潜能。此外,临床样本分析表明,尽管HBV复制不直接影响ACE2和TMPRSS2的表达,但肝内炎症和癌变可能会增加它们在某些患者中的表达,进而可能促进肝细胞中的SARS-Co V-2感染。
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