研究背景:焦虑症是一种受环境、遗传等多种因素共同影响的致残性精神疾病。近年来,焦虑症引起的疾病负担已日趋严重,给人们的健康生活造成巨大的影响。但目前焦虑症的病理生理学机制研究还存在很大争议。大量研究显示,压力易感性基因FKBP5及其编码的FKBP51蛋白参与了神经免疫、神经内分泌功能调节、转录调节等多种生物学过程,在多种压力相关的精神疾病如焦虑症、抑郁症等疾病中发挥着重要作用。此外,也有研究显示CREB作为重要的细胞核转录因子,介导了多种压力相关的信号通路的调节,与焦虑症的发生发展密切相关。但在压力激素皮质酮（Corticosterone,CORT）刺激过程中,FKBP51能否通过调节转录因子CREB及其下游信号通路参与焦虑症的病理生理学过程,目前尚无相关研究。研究方法:本研究以体外培养的大鼠原代大脑皮层神经元及FKBP5基因敲除小鼠为研究对象,通过免疫共沉淀、免疫荧光、免疫印迹及动物行为学方法,探究了在皮质酮处理过程中,FKBP51能否通过调节CREB及其下游信号通路调节动物焦虑样行为。研究结果:我们通过体外及体内实验研究发现:（1）CORT以时间、剂量依赖性方式调节了FKBP51/CREB蛋白复合物的形成及CREB的细胞核定位。较短时间（30min或24 h）的CORT（100 n M和1μM）处理促进了FKBP51/CREB蛋白复合物的形成及CREB蛋白在细胞核的定位;而长期高剂量的CORT（1μM CORT连续处理3天）则显著性降低了FKBP51/CREB蛋白复合物的形成及CREB在细胞核的定位。（2）FKBP51是调节FKBP51/CREB蛋白复合物形成及CREB细胞核定位的关键。FKBP5基因敲除显著地逆转了高剂量CORT（40 mg/kg）处理3 h引起的野生型小鼠前额叶皮层中FKBP51/CREB蛋白复合物形成及CREB细胞核定位增加;并且FKBP5基因敲除能够显著性敏化动物对连续7天高剂量CORT（40 mg/kg）处理的反应,表现为FKBP5基因敲除小鼠前额叶皮层FKBP51/CREB蛋白复合物形成及CREB在细胞核的定位均显著降低。（3）此外,FKBP5基因敲除敏化了小鼠对CORT的响应,促使小鼠前额叶皮层中CREB下游神经免疫修复蛋白BDNF、TGFβ、Arg1及IL10表达水平更快速地表现出显著性降低。（4）最后,我们研究了动物在高架十字迷宫（Elevated plus maze,EPM）及埋珠（Marble burying,MB）实验中的焦虑样行为,结果发现:CORT（4 mg/kg,40 mg/kg）处理3 h后,FKBP5基因敲除小鼠相比野生型小鼠在EPM实验中开放臂活动时间均显著降低。而CORT连续处理7天,FKBP5基因敲除小鼠（4 mg/kg、40 mg/kg CORT处理组）在EMP实验中的开放臂活动时间和距离均显著性降低,但仅40 mg/kg CORT诱导了小鼠在MB实验中的埋珠数量显著性增加;并且对比野生型小鼠,FKBP5基因敲除小鼠经40 mg/kg CORT处理后,在EPM实验中开放臂活动时间和距离均显著降低,在MB实验中的埋珠数量也显著增加。研究结论:本研究发现,在压力激素CORT的响应过程中,FKBP51通过与CREB形成蛋白复合物调节转录因子CREB的细胞核转移,影响CREB下游神经免疫修复因子BDNF、TGFβ、Arg1及IL10的表达,从而调节了动物在EPM及MB实验中的焦虑样行为。这一信号通路发现了压力激素CORT响应过程中压力敏感蛋白FKBP51对转录因子及神经免疫修复因子的调节作用,该发现为焦虑症的病理生理学机制研究提供了新的证据,未来可能成为焦虑症诊断、治疗及新型抗焦虑药物研发的潜在靶标,对多种压力相关精神疾病的研究具有重要意义。