【摘 要】
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目的:利用生物信息学的方法分析肝细胞癌（HCC,Hepatocellular Carcinoma）差异表达基因以及挖掘与HCC发生关系密切的枢纽基因（hub gene）,筛选HCC判断预后的分子标志物;分析GPC3在肝癌中的表达情况,探讨其与肝癌患者临床特征的关系。材料与方法:利用GE02R差异分析软件分析基因芯片数据集GSE60502中HCC的差异基因;R语言分析TCGA中HCC mRNA表达谱
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目的:利用生物信息学的方法分析肝细胞癌（HCC,Hepatocellular Carcinoma）差异表达基因以及挖掘与HCC发生关系密切的枢纽基因（hub gene）,筛选HCC判断预后的分子标志物;分析GPC3在肝癌中的表达情况,探讨其与肝癌患者临床特征的关系。材料与方法:利用GE02R差异分析软件分析基因芯片数据集GSE60502中HCC的差异基因;R语言分析TCGA中HCC mRNA表达谱数据集中的差异基因;Venny在线软件分析从GEO数据库筛选出的HCC差异基因与从TCGA数据库筛选出的HCC差异基因的交集;利用DAVID数据库针对HCC进行GO富集分析和KEGG通路分析;STRING在线软件分析HCC差异基因的蛋白质相互作用网络（PPI）,并通过Cytoscape生物信息分析软件筛选HCC枢纽基因;GEPIA2在线软件验证HCC枢纽基因的表达及预后价值。利用GEPIA2数据库和Kaplan-Meier Plotter数据库检测GPC3在HCC组织和癌旁组织中的表达。通过免疫组化验证其在HCC中的表达情况。利用STRING数据库对GPC3构建PPI网络,并对GPC3进行基因注释和富集分析。基于TCGA数据库分析GPC3与HCC临床数据的相关性,以及对HCC生存的影响。结果:共筛选出266个HCC上调差异基因和349个HCC下调差异基因。GO富集分析显示上调HCC差异基因主要参与的细胞生物学过程包括细胞器裂变、核分裂、染色体分离过程,下调HCC差异基因主要参与的细胞生物学过程包括小分子分解代谢过程、脂肪酸代谢过程、有机酸分解代谢过程;KEGG通路分析显示上调HCC差异基因主要富集细胞周期、DNA复制、p53信号通路,下调HCC差异基因主要富集补体与凝血级联、视黄醇代谢、脂肪酸降解;通过PPI分析筛选出的HCC枢纽基因包括CCNB2、MELK、AURKB、CDC45、BUB1B、NCAPG、CDCA8、TOP2A、NUSAP1和TTK。经验证,CCNB2、MELK、AURKB、CDC45、BUB1B、NCAPG、CDCA8、TOP2A 和 NUSAP1 在 HCC 组织中表达显著高于正常肝组织。生存分析显示,MELK、AURKB、CDC45、BUB 1B、NCAPG、CDCA8、TOP2A、NUSAP1过表达与HCC患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）呈负相关（P＜0.05）,CCNB2过表达与HCC DFS呈负相关（P＜0.05）。GPC3基因在HCC中表达特异性上调,启动子甲基化水平下降。免疫组化结果验证其在HCC中呈高表达。富集分析显示,GPC3主要参与黏多糖的生物合成过程,介导的生物通路主要涉及糖胺聚糖生物合成、癌症中的蛋白聚糖和Hedgehog信号通路。预后分析显示,GPC3对非肝炎病毒感染性肝癌的预后有明显的影响。GPC3的表达与临床特征相关因素的分析结果显示,GPC3的表达与HCC病理分级密切相关（P＜0.05）。结论:通过生物信息学筛选出HCC 10个潜在枢纽基因和9个预后相关基因,为HCC的分子机制研究及预后判断提供了潜在靶点。GPC3在HCC与癌旁组织中差异表达显著,且参与多条信号通路,可作为HCC免疫治疗的潜在分子靶点。GPC3与HCC病理分级有相关性,可能是评价癌细胞分化程度的有效指标,或能指导患者治疗策略。
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