研究背景:原发性肺癌作为世界范围内对人类生命健康危害最大的恶性肿瘤,按照病理组织类型可以分为非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）两大类,其中非小细胞肺癌占比高达80%-85%,包括腺癌、鳞癌及大细胞癌等组织学亚型,其余为小细胞肺癌。由于小细胞肺癌独特的生物学特点,治疗上除了少数早期病例外,主要采用化学治疗（化疗）和放射治疗（放疗）相结合的综合疗法。而针对非小细胞肺癌,靶向治疗已成为其临床治疗的首选策略之一。靶向治疗是靶向药物基于癌细胞特异性遗传特征或表型特征来选择性杀死癌细胞,同时使机体正常细胞不受影响的一种精准治疗方法。靶向药物治疗NSCLC已经取得了突破性进展,但其不良反应也不容忽视。靶向药物在治疗NSCLC患者时有出现皮疹、腹泻、手足综合征、肺间质纤维化、肝毒性损伤等相关不良反应的风险,而这些不良反应常影响患者的用药依从性及生活质量。临床用药经验表明:中医辨证治疗可延长接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）类靶向药物治疗的NSCLC患者无进展生存时间（Progression-free survival,PFS）,具有较好的临床疗效。中药临床通过辨证施治,可显著减轻靶向药物使用后的相关不良反应,降低耐药性,提高患者用药依从性,延长生存期,提高患者生存质量。研究目的:本研究采用关联分析、聚类分析等数据挖掘技术,对于现代医家治疗NSCLC靶向药物相关性皮疹的处方用药进行全面统计分析,以期发现核心用药和常用药对,并探索新方,旨在为中医临床干预NSCLC靶向药物相关性皮疹提供用药规范与指导,并探讨其核心处方可能的作用机制。研究方法:本课题第一部分通过数据挖掘技术,全面检索自2005年01月01日起（靶向药自2005年起广泛应用于临床）到2021年12月31日在中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（Wangfang Data）、北京中医药大学图书馆馆藏图书、PubMed数据库上发表的有关中医药干预NSCLC靶向药物相关性皮疹的文献,包括临床用药研究、纳入观察性试验、随机对照试验、专家经验、病案报道等资料,将作者、年度、用于治疗相关皮肤不良反应的方药等资料进行整理、规范,并基于中医传承辅助平台V3.0（TCMISS V3.0）建立数据库,运用频数统计、关联规则分析、聚类规则分析等数据挖掘技术对其中的处方用药进行统计与分析,以提取针对NSCLC靶向药物相关性皮疹的中医用药规律及核心处方。本课题第二部分通过对第一部分基于TCMISS（V3.0）数据挖掘得到的NSCLC靶向药物相关性皮疹核心用药处方进行网络药理学分析,以构建“核心处方-药物有效成分-关键性作用靶点-靶向药物相关性皮疹疾病对应靶点”的可视化网络关系。首先,基于中药系统药理学数据库和分析平台TCMSP以及中药作用机制在线分析系统BATMAN-TCM,对NSCLC靶向药物相关性皮疹核心用药复方的药效成分和有效靶点进行筛选,并通过核心复方靶点垂钓,提取复方中的生物学活性成分及相应有效靶点。基于药物不良反应靶点分类系统ADReCS-Target得到靶向药物相关性皮疹对应靶点数据库。其次,将核心复方有效靶点蛋白与靶向药物相关性皮疹靶点数据库进行匹配筛选,得到核心复方-靶向药物相关性皮疹共同潜在靶点。将二者共同靶点录入STRING数据库,构建得到蛋白质相互作用可视化网络图（Protein-Protein Interaction,PPI）,并通过 Cytoscape 3.8.2 软件进行网络拓扑分析,得到关键性作用靶点。最后采用DAVID v6.8数据库在线工具对关键性靶点进行通路富集分析,预测该核心处方中药物作用可能的分子生物学机制。研究结果:本课题数据挖掘部分共纳入文献63篇,提取处方85首,中药165味,累积用药频次共计724次。其中有10味药物出现频率≥20%,包括生甘草、金银花、生黄芪、白鲜皮、当归、苦参、防风、荆芥、黄芩、柴胡。四气频次居于前两位的是:寒性最多523次,温性次之478次;五味频次以甘味居首共364次,苦味次之共312次;归经频次居于前三位的分别是:肺经274次,脾经264次,胃经243次。当设置支持度为30%,置信度为0.95时,结果显示高频药物组合共15组,二药组合8组,三药组合7组,按药物组合累积频次排序,位于前8位的药组分别是:生黄芪-金银花;金银花-生甘草;生黄芪-生甘草;生黄芪-当归;防风-荆芥;金银花-当归-生甘草;金银花-苦参-白鲜皮及防风-乌梅。其关联规则以置信度排序为基准。基于关联规则分析,在设置支持度为30%,置信度为0.95的条件下,共得到9味药物组合,结合高频用药频次分布特征,推测其为NSCLC靶向药物相关性皮疹的核心用药处方,即生黄芪、金银花、蒲公英、生甘草、当归、防风、荆芥、柴胡及黄芩。本课题网络药理学研究部分对第一部分数据挖掘所得核心用药处方进行网络药理学分析。经靶点垂钓得到核心处方中有效生物学活性成分共118种,潜在预测靶点共328个。并基于药物不良反应靶点分类系统（ADReCS-Target）检索得到NSCLC靶向药物相关性皮肤损害靶点共214个。将二者相互匹配得到核心处方有效成分-NSCLC靶向药物相关性皮疹共同作用靶点共86个。构建PPI可视化网络图后,经系统拓扑分析共计得到8个关键性靶点,即表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、角质细胞生长因子受体（Keratinocyte growth factor receptor,KGFR）、转化生长因子-α（Transforming growth factor-α,TGF-α）、角质细胞生长因子（Keratinocyte growth factor,KGF）、趋化因子配体-2（Chemokine（C-C motif）ligand-2,CCL-2）、人类表皮生长因子受体-2（Human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2）。经通路富集分析显示:复方有效活性成分治疗靶向药物相关性皮疹的潜在作用机制可能是通过PI3K-AKt信号通路及细胞因子-细胞因子受体相互作用等信号转导途径,调节角质层细胞增殖与分化,修复EGFR-TKI引起的皮肤损伤。其中以细胞因子-细胞因子受体相互作用为复方治疗皮疹的主要调控途径。研究结论:在靶向治疗大规模应用于临床的背景下,靶向用药后出现的皮肤、消化道等不良反应事件发生率也大大提高,需引起临床高度关注,否则会严重影响患者用药依从性及生活质量。基于本课题数据挖掘结果,得出的高频用药、药物组合及核心处方等用药规律,可对临床治疗起到一定指导作用,但实际应用时仍需结合患者自身症状、舌象及脉诊等灵活辨证用药。基于数据挖掘结果特征,总结出当代医家治疗NSCLC靶向药物相关性皮疹的基本思路:即扶正祛邪,于清热解毒退疹的同时顾护肺脾之气,增强机体抵抗力,做到明辨缓急,标本兼顾。