【摘 要】
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目的:缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控糖酵解关键基因的表达,在Warburg效应中扮演直接且关键的角色。新近一项研究发现,和厚朴酚（Honokiol,HNK）是抑制HIF-1α信号通路的潜在药物之一。鉴于HIF-1α通路与糖酵解密切相关,本课题组探究了HNK是否抑制HIF-1α介导的糖酵解。方法:在人乳腺癌模型的体外和体内实验中研究HNK对HIF-1α介导的糖酵解及其他糖酵解相关基因表达、癌
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81874117和81974419）；
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目的:缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控糖酵解关键基因的表达,在Warburg效应中扮演直接且关键的角色。新近一项研究发现,和厚朴酚（Honokiol,HNK）是抑制HIF-1α信号通路的潜在药物之一。鉴于HIF-1α通路与糖酵解密切相关,本课题组探究了HNK是否抑制HIF-1α介导的糖酵解。方法:在人乳腺癌模型的体外和体内实验中研究HNK对HIF-1α介导的糖酵解及其他糖酵解相关基因表达、癌细胞凋亡和肿瘤生长的影响,进行如下实验:细胞外酸化率、细胞耗氧率、葡萄糖摄取、乳酸和ATP生成;检验细胞毒性的WST-1实验;确定细胞增殖的克隆形成实验;评估细胞凋亡的流式细胞术;逆转录聚合酶链式反应和蛋白质印迹反应用于测定HIF-1α、GLUT1、HK2和PDK1的表达;HNK抑制HIF-1α的机制通过泛素化检测、免疫共沉淀法和放线菌酮实验得到验证。结果:HNK抑制了乳腺癌细胞的糖酵解,具体表现为HNK提高了乳腺癌细胞的耗氧率,降低了细胞外酸化率,并减少了肿瘤细胞中葡萄糖的消耗、乳酸和ATP的产生;HNK下调HIF-1α及其下游调节因子GLUT1、HK2和PDK1的表达。并且,HNK是通过HIF-1α来发挥对糖酵解的抑制作用的。进一步的质谱分析、Co-IP、泛素化检测实验和CHX实验等发现,HNK通过招募两种E3泛素连接酶（UFL1和BRE1B）增强了HIF-1α的自身泛素化降解。体外细胞实验中,HNK通过HIF-1α途径加剧了癌细胞凋亡并且有效抑制癌细胞增殖和克隆形成;在体内,HNK能够抑制肿瘤生长和HIF-1α介导的糖酵解。结论:HNK下调HIF-1α介导的糖酵解抑制乳腺癌生长。本研究揭示了HNK作为抗癌药物的新机制,提供了一种改善癌症预后的新策略。
其他文献
目的:探究全身抗凝（Anticoagulation,AC）治疗能否改善新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019,COVID-19）患者的预后及其安全性,并通过亚组分析,以发现能从抗凝治疗获益的最佳人群。方法:选择2020年1月至2020年3月收入华中科技大学同济医学院附属同济医院2个分院区的COVID-19确诊患者为研究对象,筛选其中使用AC治疗的患者作为AC治疗组,通过
目的:既往研究发现糖尿病心肌病患者外周血中miR-122-5p水平升高,且其表达水平与心功能损伤呈负相关,这表明miR-122-5p可能参与了糖尿病心肌病的进展,但其在糖尿病心肌病中的具体作用机制尚不完全清楚。本研究是为了阐明miR-122-5p在高脂饮食诱导的糖尿病心肌病中的作用及机制。方法:本研究使用携带肝脏特异性启动子（Thyroxine Binding Globulin,TBG）的重组腺相
研究背景和目的:心肌炎是指以心脏中炎症细胞浸润以及心肌细胞变性、坏死特点的疾病。高达20%的急性心肌炎患者会发展为心肌炎慢性期,扩张型心肌病及慢性心脏衰竭。然而,目前对于慢性心肌炎缺乏有效的治疗。羟氯喹是经典的用于治疗自身免疫性疾病的免疫调节药物,它是否可以用于自身免疫性心肌炎的治疗未见报道。本研究旨在探索羟氯喹治疗自身免疫性心肌炎的作用及其可能的机制。方法和结果:1.羟氯喹对自身免疫性心肌炎的治
目的:正畸树脂粘接材料在临床使用过程中,除了要承担一定的机械应力外,还受以变形链球菌为主的菌斑生物膜的挑战。因此,本研究旨在合成一种新型抗菌正畸树脂粘接剂,通过季铵化合物（Quaternary ammonium silane compounds,QAC）改性大孔隙介孔硅（Large pore mesoporous silica,LMSN）,使其表面具有带正电荷的烷基长链,并赋予了大孔介孔硅接触抗菌
研究背景和目的:糖尿病心肌病是一种慢性代谢性疾病,早期表现为舒张功能障碍,最终发展为难治性终末期心力衰竭。传统的血糖控制及抗心衰疗法并不能取得很好的预后,亟待开发新的治疗措施。免疫蛋白酶体是一种诱导型的蛋白酶体,主要在免疫细胞中表达,抑制免疫蛋白酶体可以抑制炎症反应,改善代谢障碍。近年来的研究发现免疫蛋白酶体在心脏组织也有表达,然而关于免疫蛋白酶体与糖尿病心肌病的研究仍非常有限,本研究旨在阐明抑制
研究背景和目的衰老是时间依赖性的机体器官功能衰退过程,是多种慢性疾病的主要危险因素。肝脏作为机体重要的代谢和免疫器官,是个体衰老过程中最易受累的器官之一。衰老伴随着肝重比和血流量的减少以及肝脏功能的下降,进而导致肝脏对疾病易感性增强及死亡风险增加。因此,探讨肝脏衰老的分子机制是目前肝脏衰老研究领域的一个热点和难点。传统转录组学方法忽略了细胞间的异质性,获得的是基因在细胞群体中平均表达水平。单细胞转
目的:细胞外囊泡（EVs）是理想的生物分子递送载体,近年来其在多种疾病模型中的应用取得了令人鼓舞的结果。然而EVs载体递送效率低下仍然是限制其应用的主要原因。研究发现自噬溶酶体途径是决定EVs递送效率的重要细胞内途径,大部分内化的EVs及其内容物会被溶酶体降解,导致EVs的递送效率低下。因此,本研究探索了一种新的策略,是否可以利用抑制自噬途径的小分子药物来提高EVs装载的生物分子的递送效率。方法:
研究背景和目的:由于心力衰竭的高发病率和高死亡率,使得预测心力衰竭患者预后有助于临床医生尽早识别预后不良的患者,并提供早期干预。研究发现心力衰竭预后具有遗传倾向性,此外,心力衰竭的发生发展与自噬密切相关。但目前还没有相关研究从自噬角度通过多组学数据和全外显子组测序数据对心力衰竭预后进行探究。因此,本研究旨在通过多组学分析筛选关键遗传因素,并结合传统因素构建心力衰竭多变量预后模型,用于心力衰竭患者的
第一部分目的:研究B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen,BCMA）在不同浆细胞疾病中的表达,并进一步在多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）中分析BCMA的表达与不同临床特征之间的相关性及其预后价值。方法:收集2018年1月至2021年8月于武汉同济医院就诊的377例浆细胞疾病患者的病例资料,其中包括334例多发性骨髓瘤,21例系统性轻链淀粉样变性,1