【摘 要】
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研究背景和目的:糖尿病心肌病是一种慢性代谢性疾病,早期表现为舒张功能障碍,最终发展为难治性终末期心力衰竭。传统的血糖控制及抗心衰疗法并不能取得很好的预后,亟待开发新的治疗措施。免疫蛋白酶体是一种诱导型的蛋白酶体,主要在免疫细胞中表达,抑制免疫蛋白酶体可以抑制炎症反应,改善代谢障碍。近年来的研究发现免疫蛋白酶体在心脏组织也有表达,然而关于免疫蛋白酶体与糖尿病心肌病的研究仍非常有限,本研究旨在阐明抑制
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81600301,No.81873523 和 No.82070490）；
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研究背景和目的:糖尿病心肌病是一种慢性代谢性疾病,早期表现为舒张功能障碍,最终发展为难治性终末期心力衰竭。传统的血糖控制及抗心衰疗法并不能取得很好的预后,亟待开发新的治疗措施。免疫蛋白酶体是一种诱导型的蛋白酶体,主要在免疫细胞中表达,抑制免疫蛋白酶体可以抑制炎症反应,改善代谢障碍。近年来的研究发现免疫蛋白酶体在心脏组织也有表达,然而关于免疫蛋白酶体与糖尿病心肌病的研究仍非常有限,本研究旨在阐明抑制免疫蛋白酶体能够改善糖尿病心肌病并对其机制进行探讨。方法:8周龄大小C57BL/6J雄性小鼠被随机分为3组,采用链脲佐菌素以60mg/kg腹腔注射方式给药,连续注射5天,2周后随机血糖高于300 mg/dl被认为是糖尿病。ONX0914在小鼠接受链脲佐菌素注射18周后以10mg/kg皮下注射的方式给药,每2天一次,持续8周。为了评估小鼠心功能,对小鼠进行超声和血流动力学检测。苏木素伊红和麦胚凝集素染色用来判断心脏组织病理改变,免疫组织化学和荧光染色以及蛋白免疫印迹技术被用来检测蛋白表达水平变化。体外实验中,用高糖（30mmol/L）来模拟高血糖,对H9c2细胞系进行干预。此外,TGF-β（10ng/m L）被用来诱导内皮细胞间充质转化。结果:免疫蛋白酶体催化亚基LMP7在糖尿病小鼠心脏组织中表达显著升高。利用ONX0914抑制LMP7可以改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能,抑制心肌肥厚及降低心肌间质纤维化。与糖尿病组相比,ONX0914治疗组小鼠心脏组织中NLRP3炎症小体表达量明显降低,其下游相关cl-caspase1,IL-1β和IL-18表达也同步降低。此外,内皮标志物（CD31、VE-cadherin）表达显著升高,而间质标志物（Vimentin、αSMA）则明显降低。体外实验也进一步发现ONX0914不仅可以抑制H9c2细胞NLRP3炎症小体信号通路活化,而且也可以显著抑制TGF-β诱导的HUVEC细胞间质标志物（Vimentin、αSMA）表达并同时促进内皮标志物（CD31、VE-cadherin）的表达。结论:糖尿病状态下,免疫蛋白酶体LMP7亚基表达升高,给予ONX0914选择性抑制LMP7活性可以改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能,抑制心肌肥厚及纤维化。其主要是通过抑制NLRP3炎症小体信号通路活化以及抑制内皮间充质转化发挥保护作用。
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