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背景和目的:得益于巨大的生存改善,靶向治疗打开了晚期NSCLC患者综合治疗的新格局。分子特征的精细化管理作为靶向治疗的基石,除了依靠飞速发展的基因检测技术,越来越多新型指标也在分子特征预测方面具有广阔的临床应用前景,尤其是以PET/CT为代表的影像学参数。本研究拟通过比较不同驱动基因、不同EGFR突变、不同共突变状态等晚期NSCLC患者的PET/CT参数差异,探讨PET/CT在晚期NSCLC患者分子特征精细化管理中的应用价值。另外,抗肿瘤药物疗效的早期评价对于晚期NSCLC患者的合理用药具有十分重要的指导意义。PET/CT因其可监测代谢变化,灵敏反映肿瘤活性而在早期疗效评价中崭露头角。本研究拟通过早期动态PET/CT监测抗肿瘤药物治疗前后的代谢参数改变,探索PET/CT能否成为晚期NSCLC患者靶向治疗和化疗的疗效早期评价新指标。方法:本研究共纳入117例2015年10月至2021年1月于厦门大学附属第一医院经病理学确诊的不可手术的局部晚期或者晚期转移性的NSCLC患者,包括分子特征预测的队列1患者102例、靶向治疗疗效早期评价的队列2患者44例、化疗疗效早期评价的队列3患者13例。队列1纳入曾于治疗前行PET/CT检查的EGFR突变或ALK融合患者,队列2、队列3则分别纳入靶向治疗、化疗用药前后行动态PET/CT监测的患者,2个队列都行三次PET/CT检查,分别记为PET0、PET1、PET2,其中靶向治疗的三个时间点分别为基线、用药第14天、用药第42天,化疗则分别为基线、用药第21天、用药第63天,PET1较PET0的靶病灶总SUVmax、总TLG变化率记为△SUV1%、△TLG1%,而PET2较PET0的靶病灶总SUVmax、总TLG变化率则记为△SUV2%、△TLG2%。收集入组患者的临床病理学资料、分子特征、PET/CT代谢参数、生存数据等,采用t检验、非参数检验、Logistic回归和ROC曲线评估PET/CT代谢参数（SUVmax、SUVmean）对晚期NSCLC患者分子特征的预测价值。根据mPERCIST标准,基于靶病灶SUVmax、TLG进行PET/CT代谢疗效评价,有效组和无效组分别为CMR+PMR组、SMD+PMD组,采用Kaplan-Meier、COX回归生存分析评估基于PET/CT代谢参数的早期疗效评价能否预测靶向治疗或化疗的PFS、OS。同时亚组分析探讨EGFR突变类型、EGFR共突变状态等分子特征在PET/CT早期疗效预测中的意义。结果:在PET/CT用于分子特征预测的队列1中,包含78例EGFR突变、24例ALK融合患者,其中19del、21L858R、18G719X、20外显子突变分别有34例、36例、4例、4例,EGFR合并、不合并共突变各28、33例。相比无EGFR共突变组,EGFR共突变组的SUVmax显著升高（P=0.041）,SUVmean具有升高趋势但差异无统计学意义（P=0.064）。然而,EGFR突变组与ALK融合组之间、19del组与L858R组之间的PET/CT代谢参数SUVmax、SUVmean均无显著性差异（P＞0.05）。单因素和多因素Logistic回归分析表明SUVmax是晚期EGFR突变型NSCLC患者共存突变的潜在独立预测因素（P值分别为0.047、0.059）。ROC曲线分析提示SUVmax对EGFR突变晚期NSCLC携带共突变具有一定的预测价值,尤其综合吸烟、年龄、性别、分期等因素后（AUCSUVmax=0.640,AUC联合2=0.742）。另外,在PET/CT用于靶向治疗早期疗效评价的队列2中,包含37例EGFR突变、5例ALK融合、1例MET扩增和1例ROS1融合患者。基于△SUV1%评效,37例EGFR突变患者达到PMR、SMD各32例、5例,有效组PFS 显著延长（529 天 vs.78 天,P＜0.001）,基于△TLG1%评效,PMR、SMD各30例、7例,有效组PFS有延长的趋势（524天vs.109天,P=0.169）;基于△SUV2%评效,34例EGFR突变患者PMR、SMD各30例、4例,有效组PFS有延长的趋势（529天vs.56天,P=0.06）,基于△TLG2%评效,PMR、SMD各31例、3例,有效组PFS显著延长（529天vs.45天,P＜0.001）。然而,基于△SUV1%、△TLG1%、△SUV2%、△TLG2%评效,有效组和无效组的OS均无显著性差异（P＞0.05）。COX回归分析表明△SUV1%（P=0.027）、肝转移（P=0.035）是EGFR-TKI治疗EGFR突变晚期NSCLC的独立疗效预测因素。亚组分析发现,相对于19del患者,PET/CT早期疗效评价更适用于21L858R患者;相比无共突变患者,更适用于伴有EGFR共存突变患者。本研究同时选取5例ALK融合患者,基于代谢疗效评价的有效组其PFS 比无效组延长,而1例MET扩增、1例ROS1融合靶向治疗有效的患者,均可观察到早期代谢应答,提示PET/CT预测EGFR-TKI的早期代谢疗效有望外推至其他驱动基因突变阳性患者的靶向治疗中。在PET/CT用于化疗早期疗效评价的队列3中,包含11例腺癌、2例鳞癌患者。基于△SUV1%评效,13例患者PMR、SMD各5例、8例,基于△TLG1%评效,则PMR、SMD各4例、9例;基于△SUV2%评效,9例患者 PMR、SMD、PMD 各 5 例、2 例、2 例,基于△TLG2%评效则 PMR、SMD、PMD各6例、1例、2例;在4个评效指标对PFS、OS的影响中,仅基于△TLG2%的评效可见有效组PFS显著延长（236天vs.89天,P=0.02）,其余均阴性。结论:SUVmax是EGFR突变晚期NSCLC患者合并共存突变的潜在独立预测因素,综合吸烟、年龄、性别、分期等临床特征可提高预测效能,但SUVmax无法区分EGFR突变和ALK融合、19del和21L858R;靶病灶SUVmax、TLG的动态变化可用于EGFR突变型晚期NSCLC患者的EGFR-TKI早期疗效评价,SUVmax变化、TLG变化分别适用于早期、次早期阶段。用药第14天SUVmax变化、肝转移是晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的独立疗效预测因素。PET/CT早期代谢疗效评价有望外推至ALK融合、MET扩增、ROS1融合患者的靶向治疗中。PET/CT在晚期NSCLC患者化疗早期疗效评价中的应用价值有限,仅化疗第63天TLG变化可预测化疗疗效。