【摘 要】
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目的:去甲基化药物地西他滨对老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者疗效较好,但缺乏对初治非老年患者的临床数据。AML是异质性疾病,变异等位基因频率和突变位点对地西他滨疗效的影响尚未报道,也缺乏应用于预测地西他滨疗效的分子标记。本文从回顾性临床分析、临床试验和基础实验三个方面研究含地西他滨的诱导方案对初治非老年AML的疗效。旨在探讨预测对含地西他滨方案有效的临
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目的:去甲基化药物地西他滨对老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者疗效较好,但缺乏对初治非老年患者的临床数据。AML是异质性疾病,变异等位基因频率和突变位点对地西他滨疗效的影响尚未报道,也缺乏应用于预测地西他滨疗效的分子标记。本文从回顾性临床分析、临床试验和基础实验三个方面研究含地西他滨的诱导方案对初治非老年AML的疗效。旨在探讨预测对含地西他滨方案有效的临床特征和分子标记,以优化初治非老年AML的诱导方案。方法:首先回顾分析本中心464例初诊AML患者,在不同亚组中,分析含地西他滨方案的疗效是否优于不含地西他滨方案。随后进行地西他滨联合IA方案治疗初治非老年AML的多中心、前瞻性、随机对照临床试验（注册号Chi CTR2000037928）,比较地西他滨+IA方案和IA方案诱导后完全缓解（complete remission,CR）率、可检测残留病（measurable residual disease,MRD）阴性率和预后以及安全性。最后在三种AML细胞系中进行地西他滨药物实验,采用表观基因组联合转录组分析筛选与地西他滨疗效密切相关的分子标记,并在临床标本中验证该分子预测地西他滨+IA方案疗效的敏感性和特异性。结果:（1）对于非老年AML患者,在FLT3-ITDhigh突变（OR=2.636,95%CI1.478-3.543;P=0.009）和C-KIT D816位点突变（OR=2.133,95%CI 1.135-3.473;P=0.002）的亚组中,含地西他滨方案较不含地西他滨方案更易获得MRD阴性（P交互作用＜0.05）。（2）临床试验已纳入可评估的患者共77例（阶段性结果）。地西他滨+IA方案组（39例）获得CR/CRi率为84.6%,略高于IA方案组（38例）的CR/CRi率（76.3%）（P=0.358）。地西他滨+IA方案的MRD阴性率为71.8%,显著高于IA方案（47.4%）（P=0.029）。地西他滨+IA方案和IA方案的1年RFS无明显差异（77.1%vs.61.5%,P=0.295）;1年OS无明显差异（85.4%vs.83.3%,P=0.369）。两组患者化疗后中性粒细胞缺乏期（P=0.683）和血小板减少期（P=0.166）无差异。（3）体外药物实验发现,地西他滨处理前后BTG1的甲基化密度和表达量在三种AML细胞系中的变化趋势与地西他滨的IC50密切相关。临床检测表明,接受地西他滨+IA方案的AML患者中,当初诊BTG1的m RNA表达量＜0.318,预测获得CR的敏感性为84.0%,特异性为100.0%,曲线下面积（area under the curve,AUC）=0.944,P=0.002。当初诊BTG1的m RNA表达量＜0.194,预测获得MRD阴性的敏感性为76.5%,特异性为84.6%,AUC=0.805,P=0.005。结论:（1）含地西他滨的诱导方案对伴FLT3-ITDhigh突变和C-KIT D816位点突变的非老年AML患者疗效较好。（2）地西他滨联合IA方案较IA方案相比,可以提高初治非老年AML患者的MRD阴性率,未增加不良反应,但无明显提高CR率和生存（阶段性结果）。（3）AML患者初诊BTG1低表达提示含地西他滨方案治疗后易获得CR和MRD阴性,检测初诊BTG1的表达有助于预测AML患者是否可以从含地西他滨方案中获益。
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