【摘 要】
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癌症,至今仍是医学领域无法攻克的难关之一,对人的生命健康等方面都产生极大影响。如果癌症能早发现、早诊疗,就能大大提高治愈的可能,降低癌症患者的死亡率。核磁共振成像(MRI)作为临床诊断工具,可实现早期检测、诊断以及诊疗后的监控和评估。造影剂(CA)是核磁共振成像的辅助手段,它的使用可以增强病变部位的显影强度,提高成像质量。目前临床上使用的造影剂不仅成像质量不高,显影时间短,体内分布没有特异性,而且
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癌症,至今仍是医学领域无法攻克的难关之一,对人的生命健康等方面都产生极大影响。如果癌症能早发现、早诊疗,就能大大提高治愈的可能,降低癌症患者的死亡率。核磁共振成像(MRI)作为临床诊断工具,可实现早期检测、诊断以及诊疗后的监控和评估。造影剂(CA)是核磁共振成像的辅助手段,它的使用可以增强病变部位的显影强度,提高成像质量。目前临床上使用的造影剂不仅成像质量不高,显影时间短,体内分布没有特异性,而且钆基造影剂的高剂量使用,可能会导致肾毒性,由此,围绕以上问题,开发成像质量好、毒副作用小且具有靶向作用的造影剂是非常有必要的,本课题研究内容与结果如下:(1)将对肿瘤细胞具有靶向作用的叶酸(FA)与壳聚糖(CS)进行偶联,制备叶酸-壳聚糖复合物,使用红外光谱(FT-IR)以及核磁共振氢谱(~1H-NMR)等进行了表征。通过正交实验,对叶酸偶联壳聚糖的反应条件进行优化。实验结果显示,叶酸与壳聚糖的投料比为30:1(n/n),反应时间为24 h,反应温度为30℃,为最佳反应条件,产物的结合率为32.9%。(2)将小分子钆基造影剂(DTPA-Gd)连接到壳聚糖上,以产率作为评价指标,通过投料比的不同来确定反应条件,产物载钆壳聚糖大分子造影剂(CS-DTPA-Gd)通过FT-IR以及~1H-NMR进行了表征。通过电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-AES)测定CS-DTPA-Gd中Gd3+的含量,计算CS与DTPA的结合率。实验结果显示,当壳聚糖中氨基与DTPA的投料比为10:3(n/n)时,结合率最高,达到57.9%。(3)制备载钆壳聚糖纳米粒(CS-DTPA-Gd NPs)和具有叶酸受体靶向的载钆壳聚糖纳米粒(FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs),经动态激光散射法(DLS)和透射电镜(TEM)测定CS-DTPA-Gd NPs的平均粒径为100.00±2.27 nm,呈单分散体类球形;FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs的平均粒径为120.37±1.29 nm,形状为类球形且分散均匀。经ICP-AES测定,CS-DTPA-Gd NPs中钆离子浓度为178.23 mg/L,FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs中钆离子浓度为102.93 mg/L。(4)对CS-DTPA-Gd、CS-DTPA-Gd NPs、FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs的体外磁性能进行评价,使用0.35 T的核磁共振成像仪对样品所产生的显影信号进行观察。结果显示,DTPA-Gd的弛豫速率为2.97 mmol-1·s-1,CS-DTPA-Gd弛豫速率为7.95 mmol-1·s-1,CS-DTPA-Gd NPs的弛豫速率为7.78 mmol-1·s-1,FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs的弛豫速率为7.51 mmol-1·s-1,FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs的弛豫速率为DTPA-Gd的2.52倍。(5)对FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs的细胞毒性以及靶向性进行评价。选取细胞膜表面过度表达的叶酸受体的膜宫颈癌细胞(He La细胞)和细胞表面不表达叶酸受体的人肺腺癌细胞(A549细胞)作为供试细胞。使用MTT法测定不同给药浓度下,DTPA-Gd、CS-DTPA-Gd、CS-DTPA-Gd NPs、FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs对两种细胞存活率的影响,并考察FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs对癌细胞的靶向能力,通过荧光显微镜和荧光分光光度计对细胞摄取荧光素的能力进行观察以及定量分析。结果显示,细胞存活率均在75%以上,DTPA-Gd、CS-DTPA-Gd、CS-DTPA-Gd NPs、FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs对He La细胞以及A549细胞均没有毒性,通过靶向性实验结果表明,FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs对He La细胞具有靶向选择性,对A549细胞没有靶向性,经过荧光分光光度计测定荧光强度进一步证明了FA-CS/CS-DTPA-Gd NPs对He La细胞的主动靶向性。
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