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摘要：近年来，随着人们生活水平的提高，高血压已经成为心血管、腦血管以及肾脏疾病的重要诱因，并且其发病率逐年上升。在文中分析了高血压发病机制与菌群的关系，并就菌群改变导致高血压的机制进行分析。为预防高血压提供借鉴。
关键词：高血压;肠道菌群;机制研究
【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）04-223-02
一、高血压
随着人民生活水平地提升，高血压成为全球疾病负担中心血管、脑血管和肾脏疾病的主要危险因素1。中国高血压患病人数多达3亿，而高血压控制率仅9.7%。2017年，美国心脏病学会指南中定义超过130/80毫米汞柱的血压水平即为高血压，这充分体现了预防和管理高血压的核心重要性。近年来，人们对肠道微生态与疾病的关系进行深入探索，越来越多的证据表明肠道微生物区系可能在代谢综合征和相关疾病的发展中起着至关重要的作用。现有研究表明，2肠道屏障功能障碍和微生物群功能失调与高血压有关，成为探索控制和管理高血压的全新领域。
二、高血压发病机制与肠道菌群的关系
应激、遗传因素、代谢性疾病、血管紧张素Ⅱ、肥胖、酗酒吸烟、压力过大、高盐饮食等高血压危险因素将会触发自主神经通路，激活交感神经系统和机体炎症反应，通过多种途径导致高血压。
1.高盐饮食-肠道菌群-高血压 过往研究主要针对于高盐饮食引起循环钠水潴留，致高血压的发生。近年研究发现，高盐饮食可影响菌群，可通过诱导TH17细胞来驱动自身免疫免疫功能，促进血压。研究人员给小鼠喂食高盐饮食两周，发现饮食导致一种被称作鼠乳杆菌的有益细菌数量下降，这些小鼠具有更多的TH-17细胞数量，而且其血压增加。当给具有高血压的小鼠服用含有鼠乳杆菌的益生菌时，它们的TH-17细胞数量下降了并且他们的血压也下降了。在12名人类受试者中，具有相同的发现3。
2.炎症激活-肠道菌群-高血压 肠道微生物含有丰富的交感神经系统，在形成强大的全身和肠道免疫系统中起着重要作用。高血压危险因素等亲高血压信号在室旁核中被感知，激活神经炎症并引起机体低度炎症反应，增加交感神经活动和去甲肾上腺素释放到肠道，引起肠道炎症反应：通透性增加、肠道病理改变、菌群失调。此外，可引起骨髓炎症细胞活跃，作用于心脏、血管、肾脏、肠道等靶器官，致高血压的发生。
3.差异基因-肠道菌群-高血压 肠道微生物群已被证明能诱导宿主表观遗传的改变，在高血压和慢性肾脏病中，表观遗传修饰发生了显著的变化。研究表明，肠道微生物代谢产物短链脂肪酸通过作用于G蛋白偶联受体和嗅觉受体，参与血压的调节;在小鼠中，围产期暴露在高脂肪、高蔗糖饮食中会引发中枢肾素-血管紧张素系统，导致高血压，表明表观遗传可以解释高血压的遗传力;肾脏甲基化改变易导致慢性肾脏病的发生，参与高血压的形成。
三、菌群改变导致高血压的机制
1.肠-脑轴
高血压危险因素作用下，交感神经被异常激活，可导致肠道炎症增加和屏障通透性增强，墙刚度失调，形成一肠漏屏障。细菌代谢产物、TH17、血清素、多巴胺等神经递质泄露入血液循环，作用于大脑室旁核小胶质细胞引起低度炎症反应，导致高血压、肠道细菌类型的改变以及疾病的病理后果4。此外，肠道作为人体第二大神经支配器官，含有丰富的肠内固有神经系统和自主神经，可进行肠内原位神经系统通信。研究表明，肠道可以通过迷走神经与大脑沟通，将感觉信号从肠道发送到中枢神经系统中的孤束核，形成双向作用通路。
2.肠脑-骨髓轴
肠道细菌除通过肠脑轴影响大脑外，还能影响外周免疫细胞和骨髓造血干细胞。有利于高血压的信号会影响肠道微生物成分，导致肠道生物失调，增加骨髓和血中的炎症细胞，骨髓高度受交感神经系统的支配，影响造血干细胞和祖细胞的动员5，致异常增殖分化，研究表明包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞在内的髓系细胞产生的炎性细胞因子和活性氧可能导致血管内皮功能障碍和肾钠排泄减少，造成靶组织损伤，其均与高血压有关。释放的炎症因子反馈给大脑可加剧中枢炎症。此外，骨髓所致的炎症反应可作用于肠道，加重肠壁炎症和肠道微生态紊乱，形成肠-脑-骨髓的恶行循环，导致了高血压的发展和维持。
3.肠脑肾轴
在肠脑肾轴中，肠道微生物代谢产生的尿毒素等物质进入肾脏造成损伤肾小球滤过功能受损，引起毒素潴留，反过来，随着肾功能的下降，结肠取代肾脏成为尿素和尿酸的主要排泄部位。毒素潴留使肠道PH发生改变，加重肠上皮屏障功能的破坏，进一步导致肠道炎症紊乱。另一方面，高血压、慢性肾脏病使肾反射被破坏，故传递给大脑错误信息使交感神经活动增强，循环炎症反应加剧。
4.肠代谢
肠道具有内分泌和代谢功能。在肠-脑-骨髓轴和肠-脑-肾轴中肠代谢贯穿其中。高血压患者肠道微生态紊乱，菌群多样性和丰富度发生异常改变，由内分泌细胞产生的激素及肠道菌群代谢产物可通过肠漏屏障进入到循环，作用于心脏、血管、肾脏、骨髓等靶器官上的受体，引起炎症反应，进而加速高血压发生。肠道微生物群通过多种途径与宿主相互作用，包括三甲胺（TMA）/三甲胺N-氧化物（TMAO）途径、短链脂肪酸途径以及初级和次级胆汁酸途径。
5.外周炎症反应
越来越多的证据表明血管周围脂肪和炎症在血管重塑中的作用，巨噬细胞及炎症因子在血管周围组织中呈现炎性浸润，促使血管周围脂肪产生促炎骨桥蛋白引起动脉瘤的形成。炎症因子和免疫激活可以对血管内皮细胞造成损伤，易致血管痉挛，管壁肌层进行修复的同时导致管腔变窄，若有脂肪沉积则易导致粥样斑块形成，多因素作用最终加速高血压的形成。 四、展望
通過对肠道菌群与高血压之间关系的研究，针对其中的恶性循环机制或可找到新的突破点。本文通过肠脑轴、肠肾轴、肠代谢等机制论述了肠道菌群与高血压之间的关系，突出交感神经异常激活引起的全身低度炎症反应在高血压形成中的重要作用。以肠道菌群为突破口，研究者发现了多种降低血压的干预措施。然而可否将现有实验结果应用于临床高血压的治疗，仍有待进一步研究。
参考文献
[1]Hillege HL， et al. Renal function， neurohormonal activation， and survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000;102：203–210. doi： 10.1161/01.CIR.102.2.203.
[2]Kim S1， et al.Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure.Clin Sci （Lond）. 2018 Mar 30;132（6）：701-718. doi： 10.1042/CS20180087.
[3]Nicola Wilck， et al.Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature. 2017 Nov 30; 551（7682）： 585–589.doi： 10.1038/nature24628.
[4]M.M. Santisteban， et al. Hypertension-Linked pathophysiological alterations in the gut， Circ. Res. 120 （2） （2017） 312–323. doi： 10.1161/CIRCRESAHA.116.309006.
[5]Santisteban MM， et al. Brain-Gut-Bone Marrow Axis： Implications for Hypertension and Related Therapeutics. Cric Res. 2016 Apr 15;118（8）：1327-36.
doi： 10.1161/CIRCRESAHA.116.307709
关键词：高血压;肠道菌群;机制研究
【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）04-223-02
一、高血压
随着人民生活水平地提升，高血压成为全球疾病负担中心血管、脑血管和肾脏疾病的主要危险因素1。中国高血压患病人数多达3亿，而高血压控制率仅9.7%。2017年，美国心脏病学会指南中定义超过130/80毫米汞柱的血压水平即为高血压，这充分体现了预防和管理高血压的核心重要性。近年来，人们对肠道微生态与疾病的关系进行深入探索，越来越多的证据表明肠道微生物区系可能在代谢综合征和相关疾病的发展中起着至关重要的作用。现有研究表明，2肠道屏障功能障碍和微生物群功能失调与高血压有关，成为探索控制和管理高血压的全新领域。
二、高血压发病机制与肠道菌群的关系
应激、遗传因素、代谢性疾病、血管紧张素Ⅱ、肥胖、酗酒吸烟、压力过大、高盐饮食等高血压危险因素将会触发自主神经通路，激活交感神经系统和机体炎症反应，通过多种途径导致高血压。
1.高盐饮食-肠道菌群-高血压 过往研究主要针对于高盐饮食引起循环钠水潴留，致高血压的发生。近年研究发现，高盐饮食可影响菌群，可通过诱导TH17细胞来驱动自身免疫免疫功能，促进血压。研究人员给小鼠喂食高盐饮食两周，发现饮食导致一种被称作鼠乳杆菌的有益细菌数量下降，这些小鼠具有更多的TH-17细胞数量，而且其血压增加。当给具有高血压的小鼠服用含有鼠乳杆菌的益生菌时，它们的TH-17细胞数量下降了并且他们的血压也下降了。在12名人类受试者中，具有相同的发现3。
2.炎症激活-肠道菌群-高血压 肠道微生物含有丰富的交感神经系统，在形成强大的全身和肠道免疫系统中起着重要作用。高血压危险因素等亲高血压信号在室旁核中被感知，激活神经炎症并引起机体低度炎症反应，增加交感神经活动和去甲肾上腺素释放到肠道，引起肠道炎症反应：通透性增加、肠道病理改变、菌群失调。此外，可引起骨髓炎症细胞活跃，作用于心脏、血管、肾脏、肠道等靶器官，致高血压的发生。
3.差异基因-肠道菌群-高血压 肠道微生物群已被证明能诱导宿主表观遗传的改变，在高血压和慢性肾脏病中，表观遗传修饰发生了显著的变化。研究表明，肠道微生物代谢产物短链脂肪酸通过作用于G蛋白偶联受体和嗅觉受体，参与血压的调节;在小鼠中，围产期暴露在高脂肪、高蔗糖饮食中会引发中枢肾素-血管紧张素系统，导致高血压，表明表观遗传可以解释高血压的遗传力;肾脏甲基化改变易导致慢性肾脏病的发生，参与高血压的形成。
三、菌群改变导致高血压的机制
1.肠-脑轴
高血压危险因素作用下，交感神经被异常激活，可导致肠道炎症增加和屏障通透性增强，墙刚度失调，形成一肠漏屏障。细菌代谢产物、TH17、血清素、多巴胺等神经递质泄露入血液循环，作用于大脑室旁核小胶质细胞引起低度炎症反应，导致高血压、肠道细菌类型的改变以及疾病的病理后果4。此外，肠道作为人体第二大神经支配器官，含有丰富的肠内固有神经系统和自主神经，可进行肠内原位神经系统通信。研究表明，肠道可以通过迷走神经与大脑沟通，将感觉信号从肠道发送到中枢神经系统中的孤束核，形成双向作用通路。
2.肠脑-骨髓轴
肠道细菌除通过肠脑轴影响大脑外，还能影响外周免疫细胞和骨髓造血干细胞。有利于高血压的信号会影响肠道微生物成分，导致肠道生物失调，增加骨髓和血中的炎症细胞，骨髓高度受交感神经系统的支配，影响造血干细胞和祖细胞的动员5，致异常增殖分化，研究表明包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞在内的髓系细胞产生的炎性细胞因子和活性氧可能导致血管内皮功能障碍和肾钠排泄减少，造成靶组织损伤，其均与高血压有关。释放的炎症因子反馈给大脑可加剧中枢炎症。此外，骨髓所致的炎症反应可作用于肠道，加重肠壁炎症和肠道微生态紊乱，形成肠-脑-骨髓的恶行循环，导致了高血压的发展和维持。
3.肠脑肾轴
在肠脑肾轴中，肠道微生物代谢产生的尿毒素等物质进入肾脏造成损伤肾小球滤过功能受损，引起毒素潴留，反过来，随着肾功能的下降，结肠取代肾脏成为尿素和尿酸的主要排泄部位。毒素潴留使肠道PH发生改变，加重肠上皮屏障功能的破坏，进一步导致肠道炎症紊乱。另一方面，高血压、慢性肾脏病使肾反射被破坏，故传递给大脑错误信息使交感神经活动增强，循环炎症反应加剧。
4.肠代谢
肠道具有内分泌和代谢功能。在肠-脑-骨髓轴和肠-脑-肾轴中肠代谢贯穿其中。高血压患者肠道微生态紊乱，菌群多样性和丰富度发生异常改变，由内分泌细胞产生的激素及肠道菌群代谢产物可通过肠漏屏障进入到循环，作用于心脏、血管、肾脏、骨髓等靶器官上的受体，引起炎症反应，进而加速高血压发生。肠道微生物群通过多种途径与宿主相互作用，包括三甲胺（TMA）/三甲胺N-氧化物（TMAO）途径、短链脂肪酸途径以及初级和次级胆汁酸途径。
5.外周炎症反应
越来越多的证据表明血管周围脂肪和炎症在血管重塑中的作用，巨噬细胞及炎症因子在血管周围组织中呈现炎性浸润，促使血管周围脂肪产生促炎骨桥蛋白引起动脉瘤的形成。炎症因子和免疫激活可以对血管内皮细胞造成损伤，易致血管痉挛，管壁肌层进行修复的同时导致管腔变窄，若有脂肪沉积则易导致粥样斑块形成，多因素作用最终加速高血压的形成。 四、展望
通過对肠道菌群与高血压之间关系的研究，针对其中的恶性循环机制或可找到新的突破点。本文通过肠脑轴、肠肾轴、肠代谢等机制论述了肠道菌群与高血压之间的关系，突出交感神经异常激活引起的全身低度炎症反应在高血压形成中的重要作用。以肠道菌群为突破口，研究者发现了多种降低血压的干预措施。然而可否将现有实验结果应用于临床高血压的治疗，仍有待进一步研究。
参考文献
[1]Hillege HL， et al. Renal function， neurohormonal activation， and survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000;102：203–210. doi： 10.1161/01.CIR.102.2.203.
[2]Kim S1， et al.Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure.Clin Sci （Lond）. 2018 Mar 30;132（6）：701-718. doi： 10.1042/CS20180087.
[3]Nicola Wilck， et al.Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature. 2017 Nov 30; 551（7682）： 585–589.doi： 10.1038/nature24628.
[4]M.M. Santisteban， et al. Hypertension-Linked pathophysiological alterations in the gut， Circ. Res. 120 （2） （2017） 312–323. doi： 10.1161/CIRCRESAHA.116.309006.
[5]Santisteban MM， et al. Brain-Gut-Bone Marrow Axis： Implications for Hypertension and Related Therapeutics. Cric Res. 2016 Apr 15;118（8）：1327-36.
doi： 10.1161/CIRCRESAHA.116.307709