论文部分内容阅读
【摘 要】 目的：探究子宫内膜上皮内瘤变临床病理特征。方法：回顾性分析 46例子宫内膜上皮内瘤变患者的临床资料，均行免疫组化研究及光镜观察（视野直径在1mm以上），并对部分病例进行随访，观察子宫内膜上皮内瘤变临床病理特征及免疫表型，详细分析其诊断与鉴别诊断结果。结果：46例诊刮子宫内膜组织标本经镜检提示子宫内膜腺体异常增生拥挤，呈不规则状，间质分布区域小于增生腺体分布区域，腺上皮细胞呈非典型性，核及核浆比大，伴有核仁，核染色质粗颗粒状分布具有不均性。46例均行PTEN、ER、p53、PR免疫组化标记检测，其中p53（+）占8.69%，ER（+）与PR（+）占43.47%。10例随访病例中发现4例伴有子宫内膜样腺癌。结论：结合子宫内膜癌前病变诊断标准，重视子宫内膜组织结构异常改变，可提高诊断可重复性，并趋于组织病理诊断标准，临床上应引起足够重视。
【关键词】 子宫内膜上皮内瘤变；子宫内膜癌；临床病理特征
【中图分类号】R711.76 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）13-0140-02
一直以来，子宫内膜增生性病变的WHO分类未从组织病理形态上进行子宫内膜癌前病变定义，直至2000年，Mutter1及其子宫内膜协作系统指出了子宫内膜上皮内瘤变的概念，并对其进行分型，指出其属于Ⅰ型子宫内膜癌的癌前病变[1]。目前，针对子宫内膜上皮内瘤变的概念，国内外均未获得广泛接受。为了深入探究子宫内膜上皮内瘤变临床病理特征，笔者对我院收治的46例子宫内膜上皮内瘤变患者的临床资料进行回顾性分析。具体报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择我院2012年6月至2014年9月收治的子宫内膜上皮内瘤变患者46例为研究对象，均符合子宫内膜上皮内瘤变组织病理学诊断标准[2]，均伴有不规则阴道出血，B超检查示子宫内膜异常增厚，部分病例血雌激素水平伴有增高情况，其中年龄33～60岁，平均年龄39.16±3.32岁；临床诊断22例子宫内膜增殖症，10例功能性子宫出血，8例子宫内膜癌，4例子宫平滑肌瘤，2例子宫内膜炎。
1.2 方法 所有标本均通过4%甲醛进行固定，行常规脱水及石蜡包埋处理，留取4μm厚切片，作HE染色处理，置入光镜下进行系统观察。46例标本均行p53（肿瘤抑制基因）、PTEN（免疫组化抑癌基因）、ER（雌激素受体）等检测，抗体购自武汉致远医疗科技有限公司。应用EnVision二步法，行免疫组化，进行对照组常规设置。
1.3 子宫内膜上皮内瘤变诊断标准 PTEN提示细胞质显现棕黄色颗粒，即为阳性细胞；PR、ER、p53提示细胞核呈现棕黄色颗粒，即为阳性细胞。阳性细胞数在10%以上时为（+）；阳性细胞数在10%以下，或无明显着色，即为（-）。
1.4 观察指标 观察子宫内膜上皮内瘤变临床病理特征及免疫表型，详细分析其诊断与鉴别诊断结果。
1.5 统计学方法 采用SPSS19.0进行统计分析，计数资料行χ2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 病理检查结果分析
2.1.1 镜检结果分析 镜检提示，子宫内膜上皮内瘤变病变多为局灶性，约占82.61%（38/46），小部分弥漫分布约占17.39%（8/46）。子宫内膜上皮内瘤变病变与其周围非病变区域构成明显对照，腺体异常增生拥挤，无规则性，增生腺体分布的区域较间质分布区域大（图1）；结构拥挤区域腺上皮细胞呈非典型性，核异常增大，核浆比值明显增大，核较圆，可观察到核仁，核染色质粗颗粒状的分布具有不均性（图1-4）。
2.1.2 巨检结果分析 46例送检标本均属于诊刮子宫内膜，组织呈破碎状，呈现灰褐或淡棕色，数量较多，部分伴有凝血块。
2.1.3 免疫组化分析 46例均接受PTEN、ER、p53、PR免疫组化标记检测，其中子宫内膜腺体中大约60.86%（28/46）的PTEN表达缺失，与PTEN免疫组化标记及HE常规染色的对照切片中能观察到这种改变情况（图3、4），其中p53（+）占8.69%，ER（+）与PR（+）占43.47%，如表1所示。
2.2 随访结果分析 在这46例患者中，10例患者确诊为子宫内膜上皮内瘤变，随访发现均行全子宫切除手术，其中4例带双附件；术后病理检查4例伴有高分化子宫内膜样腺癌，其余6例未明确病变。
3 讨论
研究证实，子宫内膜上皮内瘤变作为对Ⅰ型子宫内膜癌病变的一种组织病理学表型，早期多呈局灶性，立足于生物遗传学角度，其属于肿瘤范畴，伴有癌遗传特征，譬如单克隆性、MLH等基因改变[3]。目前，子宫内膜上皮内瘤变属于单一种类病变，无Ⅱ型，需与子宫内膜良性增生性病变相区别。WHO在子宫内膜增生定义上往往伴有五个方面的问题，多表现为诊断上可重复性较差，已明确的细胞学“非典型性”无法将因外源性激索所致的细胞学改变排除，于显微镜下组织结构无法明确诊断宫内膜癌前病变，且诊断种类具有变化性，难以掌握，未考虑进展性增生性病变[4]。
就子宫内膜上皮内瘤变诊断标准而言，主要包括五个方面：①子宫内膜腺体异常增生拥挤，呈不规则状，间质分布区域小于增生腺体分布区域；②子宫内膜上皮内瘤变病变的细胞形态缺乏绝对标准，但可区分良性子宫内膜腺体与子宫内膜上皮内瘤变病变，子宫内膜上皮内瘤变病变细胞核较圆，伴有核仁，核染色质粗颗粒状分布具有不均性，但不是所有的子宫内膜上皮内瘤变病变都具有此类特征，故细胞学非典型性无法单独作为子宫内膜上皮内瘤变的诊断标准；③组织病理提示病变范围直径在lmm以上；④排除月经期子宫内膜、子宫内膜息肉等形态上与子宫内膜上皮内瘤变类似的良性子宫内膜改变；⑤排除子宫内膜样腺癌。研究证实，于子宫内膜活检材料中未观察到癌变，故无法完全排除子宫内膜样腺癌，应考虑取材标本受限等因素[5-8]。本组46例患者的诊断均与上述几条标准相吻合，子宫内膜上皮内瘤变病变多呈局灶性或弥漫分布，10例已确诊的随访病例中发现4例伴有子宫内膜样腺癌。 PTEN作为一种新型抑癌基判，具有抑制细胞增殖、肿瘤细胞扩散及介导凋亡作用，其基因突变与子宫内膜样腺癌及子宫内膜增生具有相关性，强化PTEN基因表达缺失检测，对观察子宫内膜增生经子宫内膜上皮内瘤变至癌变的过程具有一定的应用意义[9]。但PTEN检测缺乏特异性与敏感性，故无法作为诊断子宫内膜上皮内瘤变的唯一依据。本文研究结果提示，46例患者中子宫内膜腺体中PTEN表达缺失约占60.86%，而p53（+）占8.69%，ER（+）与PR（+）占43.47%，提示子宫内膜上皮内瘤变与WHO定义的子宫内膜增生具有相互关系。
子宫内膜上皮内瘤病变诊断应用的标准不同，与WHO明确的子宫内膜增生的相互关系无法进行对应，多数子宫内膜不典型增生符合子宫内膜上皮内瘤变病变，但并不代表全部，某些单纯不典型增生并非子宫内膜上皮内瘤变病变[10]。目前，在临床上，针对子宫内膜上皮内瘤变治疗而言，多为外科手术治疗或激素治疗，而在选取治疗方法时需考虑是否保留生育能力及术后生活质量等因素[11-12]。
综上所述，基于子宫内膜癌前病变诊断标准前提下重视子宫内膜组织结构异常改变，更吻合子宫内膜癌前病变特征，趋向组织病理诊断标准，对子宫内膜癌前病变病理诊断及临床治疗具有至关重要的应用意义。
参考文献
[1]李晓超，宋文静.子宫内膜增生与子宫内膜上皮内瘤变的临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2011，27（9）：959-962.
[2]李龙，王月玲.子宫内膜增生与子宫内膜上皮内瘤变的临床病理分析[J].陕西医学杂志，2013，42（6）：733-734.
[3]贾利刚.液基细胞学在子宫内膜上皮内瘤变诊断中的应用分析[J].现代中西医结合杂志，2013，22（35）：3906-3907.
[4]李艳，宋文静.子宫内膜上皮内瘤变中PI3K和CyclinD1蛋白的表达及意义[J].中国妇幼保健，2012，27（35）：5780-5783.
[5]沈丹华.子宫内膜癌前期病变的病理诊断[J].诊断病理学杂志，2012，19（4）：241-247.
[6]陈永宏，张沛刚，王耀勇，等.子宫内膜上皮内瘤变的图像分析[J].中国医师杂志，2012，23（01）：99-100.
[7]杨宇峰，谢树瑞.子宫内膜上皮内瘤变57例临床病理分析[J].医药前沿，2013，12（4）：206-207.
[8]黄受方，张彦宁.子宫内膜增生性病变分类的新观点[J].中华病理学杂志，2010，39（10）：649-652.
[9]熊艳，熊永炎.p16、CyclinD1和COX-2蛋白在子宫内膜不同增生性病变中的表达及意义[J].肿瘤防治研究，2010，37（5）：551-554.
[10]朱丽霞，刘琴，李海，等.子宫内膜癌中STAT3蛋白的表达及临床意义[J].现代肿瘤医学，2013，21（3）：630-632.
[11]马毓梅.激素异常相关子宫内膜病变[J].现代妇产科进展，2013，22（11）：924-927.
[12]罗祖强，周正平，格桑志玛，等.子宫内膜癌及不同子宫内膜病变组织中p57kip2、ER、PR的表达及意义[J].临床与实验病理学杂志，2013，29（9）：982-985.
（收稿日期：2015.03.26）
【关键词】 子宫内膜上皮内瘤变；子宫内膜癌；临床病理特征
【中图分类号】R711.76 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）13-0140-02
一直以来，子宫内膜增生性病变的WHO分类未从组织病理形态上进行子宫内膜癌前病变定义，直至2000年，Mutter1及其子宫内膜协作系统指出了子宫内膜上皮内瘤变的概念，并对其进行分型，指出其属于Ⅰ型子宫内膜癌的癌前病变[1]。目前，针对子宫内膜上皮内瘤变的概念，国内外均未获得广泛接受。为了深入探究子宫内膜上皮内瘤变临床病理特征，笔者对我院收治的46例子宫内膜上皮内瘤变患者的临床资料进行回顾性分析。具体报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择我院2012年6月至2014年9月收治的子宫内膜上皮内瘤变患者46例为研究对象，均符合子宫内膜上皮内瘤变组织病理学诊断标准[2]，均伴有不规则阴道出血，B超检查示子宫内膜异常增厚，部分病例血雌激素水平伴有增高情况，其中年龄33～60岁，平均年龄39.16±3.32岁；临床诊断22例子宫内膜增殖症，10例功能性子宫出血，8例子宫内膜癌，4例子宫平滑肌瘤，2例子宫内膜炎。
1.2 方法 所有标本均通过4%甲醛进行固定，行常规脱水及石蜡包埋处理，留取4μm厚切片，作HE染色处理，置入光镜下进行系统观察。46例标本均行p53（肿瘤抑制基因）、PTEN（免疫组化抑癌基因）、ER（雌激素受体）等检测，抗体购自武汉致远医疗科技有限公司。应用EnVision二步法，行免疫组化，进行对照组常规设置。
1.3 子宫内膜上皮内瘤变诊断标准 PTEN提示细胞质显现棕黄色颗粒，即为阳性细胞；PR、ER、p53提示细胞核呈现棕黄色颗粒，即为阳性细胞。阳性细胞数在10%以上时为（+）；阳性细胞数在10%以下，或无明显着色，即为（-）。
1.4 观察指标 观察子宫内膜上皮内瘤变临床病理特征及免疫表型，详细分析其诊断与鉴别诊断结果。
1.5 统计学方法 采用SPSS19.0进行统计分析，计数资料行χ2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 病理检查结果分析
2.1.1 镜检结果分析 镜检提示，子宫内膜上皮内瘤变病变多为局灶性，约占82.61%（38/46），小部分弥漫分布约占17.39%（8/46）。子宫内膜上皮内瘤变病变与其周围非病变区域构成明显对照，腺体异常增生拥挤，无规则性，增生腺体分布的区域较间质分布区域大（图1）；结构拥挤区域腺上皮细胞呈非典型性，核异常增大，核浆比值明显增大，核较圆，可观察到核仁，核染色质粗颗粒状的分布具有不均性（图1-4）。
2.1.2 巨检结果分析 46例送检标本均属于诊刮子宫内膜，组织呈破碎状，呈现灰褐或淡棕色，数量较多，部分伴有凝血块。
2.1.3 免疫组化分析 46例均接受PTEN、ER、p53、PR免疫组化标记检测，其中子宫内膜腺体中大约60.86%（28/46）的PTEN表达缺失，与PTEN免疫组化标记及HE常规染色的对照切片中能观察到这种改变情况（图3、4），其中p53（+）占8.69%，ER（+）与PR（+）占43.47%，如表1所示。
2.2 随访结果分析 在这46例患者中，10例患者确诊为子宫内膜上皮内瘤变，随访发现均行全子宫切除手术，其中4例带双附件；术后病理检查4例伴有高分化子宫内膜样腺癌，其余6例未明确病变。
3 讨论
研究证实，子宫内膜上皮内瘤变作为对Ⅰ型子宫内膜癌病变的一种组织病理学表型，早期多呈局灶性，立足于生物遗传学角度，其属于肿瘤范畴，伴有癌遗传特征，譬如单克隆性、MLH等基因改变[3]。目前，子宫内膜上皮内瘤变属于单一种类病变，无Ⅱ型，需与子宫内膜良性增生性病变相区别。WHO在子宫内膜增生定义上往往伴有五个方面的问题，多表现为诊断上可重复性较差，已明确的细胞学“非典型性”无法将因外源性激索所致的细胞学改变排除，于显微镜下组织结构无法明确诊断宫内膜癌前病变，且诊断种类具有变化性，难以掌握，未考虑进展性增生性病变[4]。
就子宫内膜上皮内瘤变诊断标准而言，主要包括五个方面：①子宫内膜腺体异常增生拥挤，呈不规则状，间质分布区域小于增生腺体分布区域；②子宫内膜上皮内瘤变病变的细胞形态缺乏绝对标准，但可区分良性子宫内膜腺体与子宫内膜上皮内瘤变病变，子宫内膜上皮内瘤变病变细胞核较圆，伴有核仁，核染色质粗颗粒状分布具有不均性，但不是所有的子宫内膜上皮内瘤变病变都具有此类特征，故细胞学非典型性无法单独作为子宫内膜上皮内瘤变的诊断标准；③组织病理提示病变范围直径在lmm以上；④排除月经期子宫内膜、子宫内膜息肉等形态上与子宫内膜上皮内瘤变类似的良性子宫内膜改变；⑤排除子宫内膜样腺癌。研究证实，于子宫内膜活检材料中未观察到癌变，故无法完全排除子宫内膜样腺癌，应考虑取材标本受限等因素[5-8]。本组46例患者的诊断均与上述几条标准相吻合，子宫内膜上皮内瘤变病变多呈局灶性或弥漫分布，10例已确诊的随访病例中发现4例伴有子宫内膜样腺癌。 PTEN作为一种新型抑癌基判，具有抑制细胞增殖、肿瘤细胞扩散及介导凋亡作用，其基因突变与子宫内膜样腺癌及子宫内膜增生具有相关性，强化PTEN基因表达缺失检测，对观察子宫内膜增生经子宫内膜上皮内瘤变至癌变的过程具有一定的应用意义[9]。但PTEN检测缺乏特异性与敏感性，故无法作为诊断子宫内膜上皮内瘤变的唯一依据。本文研究结果提示，46例患者中子宫内膜腺体中PTEN表达缺失约占60.86%，而p53（+）占8.69%，ER（+）与PR（+）占43.47%，提示子宫内膜上皮内瘤变与WHO定义的子宫内膜增生具有相互关系。
子宫内膜上皮内瘤病变诊断应用的标准不同，与WHO明确的子宫内膜增生的相互关系无法进行对应，多数子宫内膜不典型增生符合子宫内膜上皮内瘤变病变，但并不代表全部，某些单纯不典型增生并非子宫内膜上皮内瘤变病变[10]。目前，在临床上，针对子宫内膜上皮内瘤变治疗而言，多为外科手术治疗或激素治疗，而在选取治疗方法时需考虑是否保留生育能力及术后生活质量等因素[11-12]。
综上所述，基于子宫内膜癌前病变诊断标准前提下重视子宫内膜组织结构异常改变，更吻合子宫内膜癌前病变特征，趋向组织病理诊断标准，对子宫内膜癌前病变病理诊断及临床治疗具有至关重要的应用意义。
参考文献
[1]李晓超，宋文静.子宫内膜增生与子宫内膜上皮内瘤变的临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2011，27（9）：959-962.
[2]李龙，王月玲.子宫内膜增生与子宫内膜上皮内瘤变的临床病理分析[J].陕西医学杂志，2013，42（6）：733-734.
[3]贾利刚.液基细胞学在子宫内膜上皮内瘤变诊断中的应用分析[J].现代中西医结合杂志，2013，22（35）：3906-3907.
[4]李艳，宋文静.子宫内膜上皮内瘤变中PI3K和CyclinD1蛋白的表达及意义[J].中国妇幼保健，2012，27（35）：5780-5783.
[5]沈丹华.子宫内膜癌前期病变的病理诊断[J].诊断病理学杂志，2012，19（4）：241-247.
[6]陈永宏，张沛刚，王耀勇，等.子宫内膜上皮内瘤变的图像分析[J].中国医师杂志，2012，23（01）：99-100.
[7]杨宇峰，谢树瑞.子宫内膜上皮内瘤变57例临床病理分析[J].医药前沿，2013，12（4）：206-207.
[8]黄受方，张彦宁.子宫内膜增生性病变分类的新观点[J].中华病理学杂志，2010，39（10）：649-652.
[9]熊艳，熊永炎.p16、CyclinD1和COX-2蛋白在子宫内膜不同增生性病变中的表达及意义[J].肿瘤防治研究，2010，37（5）：551-554.
[10]朱丽霞，刘琴，李海，等.子宫内膜癌中STAT3蛋白的表达及临床意义[J].现代肿瘤医学，2013，21（3）：630-632.
[11]马毓梅.激素异常相关子宫内膜病变[J].现代妇产科进展，2013，22（11）：924-927.
[12]罗祖强，周正平，格桑志玛，等.子宫内膜癌及不同子宫内膜病变组织中p57kip2、ER、PR的表达及意义[J].临床与实验病理学杂志，2013，29（9）：982-985.
（收稿日期：2015.03.26）