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摘要：目的 观察和比较同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效及毒副反应。方法 首程经病理确诊88例局部晚期鼻咽癌患者，其中单纯放疗42例：2Gy/次，1次/天，5次/周，共35次，7周完成；同步放化疗46例，放疗方法同单纯放疗组，在放疗第1周开始化疗，予“FP”方案，3周为1周期，共2周期。结果 单纯放疗组和同步放化疗组的1、3年局部控制率分别为：47.6%、38.1%和82.6%、56.5%；1、3年生存率分别为：42.9%、28.6%和78.3%、47.8%；急性放射性粘膜反应的发生率均为：100%。结论 同步放化疗组与单纯放疗组相比在不明显增加急性放射反应发生的情况下，具有提高肿瘤局控率和患者生存率的优势。
关键词：局部晚期鼻咽癌；同步放化疗；单纯放疗
我院自2003年1月至2007年1月对88例局部晚期鼻咽癌患者行单纯放疗与同步放化疗，观察其近期疗效及毒副反应，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
88例均经病理确诊为鼻咽鳞癌患者，其中男性62例，女性26例；年龄48～70岁，中位年龄58岁.病灶原发部位：顶后壁46例，侧壁30例，前壁12例。所有病例均伴有颈部或锁骨上淋巴结转移；KPS评分≥70分；近3月体重下降≤5%；临床血常规、肝肾功能、心电图、超声等检查无放化疗禁忌证。
1.2 治疗方法
采用直线加速器6MV﹣X射线和9MEV电子线照射；化疗药物：氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂（PDD）；照射方法：主要采用两侧面颈联合野对穿照射加下颈锁骨上野垂直照射技术。对淋巴结位于颈后区缩野后不能完全包及者，则在TD40Gy后，颈后区予9MEV电子线照射。剂量分割：单纯放疗组42例：肿瘤单次剂量2Gy/次，1次/天，5次/周，共35次，总DT70Gy，7周完成；后期同步放化疗组46例：放疗方法同单纯放疗组，在放疗第1周开始化疗，予“FP”方案：5-Fu：0.50/m2，d1-5天，PDD：20mg/m2，d1-3天，每3周为1个周期，共2周期。
1.3 观察指标和疗效评价
治疗结束后复查鼻咽部及颈部MRI并留作底片，以后每2-3月复查1次，1年后每6月复查1次。行MRI检查进行比较，观察肿瘤局部控制情况；按照RTOG标准对早、晚反应组织反应进行评价；按照世界卫生组织（WHO）实体瘤的近期疗效标准评价后期疗效。
1.4 统计学方法
采用直接法计算局部控制率和生存率，差异性检验用χ2检验。
2 结果
2.1 随访情况
两组患者均随访3年以上。无失访者，随访率100%。
2.2 急性毒性反应
所有病例均有不同程度的急性粘膜、口腔干燥及放射性皮肤反应，少数患者有急性放射性腮腺炎；骨髓抑制发生率放化组高于单放组，经对症治疗均明显缓解，没有因毒副反应而终止治疗。
2.3 近期疗效评价
疗效比较按WHO实体瘤分期标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NS）、进展（PD）。治疗后1月复查MRI示：放化组有效率（CR+PR）100%，单放组为95.2%，两组有效率差别不显著（P>0.05），见表2；1、3年局控率分别为82.6%、56.5%和47.6%、38.1%，；1、3年生存率分别为78.3%、47.8%和42.9%、28.6%，；两组局控率及生存率有显著差异性，P<0.05。
2.4 死亡原因
治疗后3年内死于远处转移18例，远处转移加局部未控28例，死因不明6例。
3 讨论
鼻咽癌的发病有明显的地域及种族差异，并存在家族高发倾向。一般而言，我国南方高发，蒙古人种高发。鼻咽癌由于发病部位特殊，手术根治困难，病理类型多为低分化鳞癌，易出现区域淋巴结转移，放疗效果好，目前鼻咽癌公认和有效的根治性治疗手段为放射治疗，或以放疗为主的综合治疗。早期一般采用单纯放疗，晚期采用同步放化疗。已有资料表明，采用同步放化疗治疗晚期鼻咽癌可以提高局部区域控制率，并且降低肿瘤远地转移率，从而提高总生存率和无瘤生存率。
同步放化疗是指在放射治疗的同时使用化疗，理论依据有：①化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，②使肿瘤细胞周期同步，停滞在G2/M期，③通过抑制肿瘤细胞的亚致死损伤修复来增加放疗对肿瘤的杀伤作用。同步放化疗较其他方式的化放综合治疗的优势在于和放疗有协同作用，同步放化疗降低远地转移的机制可能是：化疗药物对微小转移灶的杀灭，并通过提高局部区域控制率来降低远地转移。
香港Chan等[2]采用DDP单药每周给药方式对N2-3或淋巴结直径>4CM的患者进行同步放化疗，结果表明同步放化疗可以显著提高5年总生存率（70%vs.59%，P=0.048）。研究中亚组合分析显示对于T3-4期患者，同步放化疗可以显著提高无进展生存率和总生存率（P=0.012和P=0.013），而T1-2期患者的疗效与单纯放疗组相似。
台湾Lin等采用同步放化疗治疗Ⅲ-Ⅳ期鼻咽癌患者，放疗同时予“FP”方案化疗2周期，在无进展生存率、总生存率及局部控制率方面均有显著提高（71.6%vs.53.0%，P=0.001；72.3%vs.54.2%，P=0.0022；89.3%vs.72.6%，P=0.0009），同时可以显著降低远处转移率（19.1%vs.29.4%，P=0.0446）。
广州Zhang等[4]的研究采用奥沙利铂单药每周给药的方式治疗T3-4/N2-3的患者，结果显示同步放化疗组的患者无论在无复发生存率、无远处转移生存率和总生存率上均高于单纯放疗组（96%vs.83%，P=0.02；92%vs.80%，P=0.02；100%vs.77%，P=0.01）。 国内关于同步放化疗的两个荟萃分析均显示同步放化疗可以显著提高总生存率，并降低远处转移率。杨安奎等分析的结果显示1、3、5年总生存率同步放化疗组可以分别8%、12%和11%，可以降低远处转移率12%，均有统计学意义。
Burton等对多个荟萃分析的结果进行了总结：放化疗结合治疗晚期鼻咽癌可以将5年总生存率提高6%，将5年无瘤生存率提高10%，同时不同治疗间的异质性较明显，总生存率与放化疗结合的顺序有显著相关性，而同步放化疗的获益最大。
目前国际国内的研究均证实了中晚期鼻咽癌放化疗综合治疗可以显著提高生存率。“FP”方案是最常用最有效的方案，但是并发症较高，明显影响患者的生活质量。当今越来越多的新型药物，包括靶向药物的出现，如：EGFR单克隆抗体Erhitux（C-225）、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）等，使得选择最佳药物的机会增多，在提高生存率的同时，降低并发症的研究不可或缺。此外，联合化疗后放疗的剂量是否可以降低，从而减少放疗并发症的发生，也是有待解决的问题。现如今越来越多的单位开展了三维适型∕调强放疗，可使靶区剂量更合理，减少临近正常组织照射，保护了正常器官的功能，提高了生活质量。
本研究显示局部晚期鼻咽癌单纯放疗组1、3年生存率为：42.9%和28.6%，而同步放化疗组1、3年生存率为78.3%和47.8%，两组1、3年生存率差异有显著性。提示局部晚期鼻咽癌治疗不宜单纯放疗，应与化疗相结合，才能取得较好疗效。目前已得到公认，局部晚期鼻咽癌应同步放化疗，有条件的单位放疗尽量采用三维适型∕调强放疗，放疗剂量有待探讨。
参考文献：
[1]殷蔚伯，谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].3版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：443-477.
[2]Chan AT，Teo PML，Johnson PJ.Nasopharyngeal carcinoma[J].Ann Oncol，2002，13（7）：1007-1015.
[3]Lin JC，Jan JS，Hsu CY，et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy vs radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma：positive effect on overall and progression-free survival[J].J Clin Oncol，2003，21（4）：631-637.
关键词：局部晚期鼻咽癌；同步放化疗；单纯放疗
我院自2003年1月至2007年1月对88例局部晚期鼻咽癌患者行单纯放疗与同步放化疗，观察其近期疗效及毒副反应，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
88例均经病理确诊为鼻咽鳞癌患者，其中男性62例，女性26例；年龄48～70岁，中位年龄58岁.病灶原发部位：顶后壁46例，侧壁30例，前壁12例。所有病例均伴有颈部或锁骨上淋巴结转移；KPS评分≥70分；近3月体重下降≤5%；临床血常规、肝肾功能、心电图、超声等检查无放化疗禁忌证。
1.2 治疗方法
采用直线加速器6MV﹣X射线和9MEV电子线照射；化疗药物：氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂（PDD）；照射方法：主要采用两侧面颈联合野对穿照射加下颈锁骨上野垂直照射技术。对淋巴结位于颈后区缩野后不能完全包及者，则在TD40Gy后，颈后区予9MEV电子线照射。剂量分割：单纯放疗组42例：肿瘤单次剂量2Gy/次，1次/天，5次/周，共35次，总DT70Gy，7周完成；后期同步放化疗组46例：放疗方法同单纯放疗组，在放疗第1周开始化疗，予“FP”方案：5-Fu：0.50/m2，d1-5天，PDD：20mg/m2，d1-3天，每3周为1个周期，共2周期。
1.3 观察指标和疗效评价
治疗结束后复查鼻咽部及颈部MRI并留作底片，以后每2-3月复查1次，1年后每6月复查1次。行MRI检查进行比较，观察肿瘤局部控制情况；按照RTOG标准对早、晚反应组织反应进行评价；按照世界卫生组织（WHO）实体瘤的近期疗效标准评价后期疗效。
1.4 统计学方法
采用直接法计算局部控制率和生存率，差异性检验用χ2检验。
2 结果
2.1 随访情况
两组患者均随访3年以上。无失访者，随访率100%。
2.2 急性毒性反应
所有病例均有不同程度的急性粘膜、口腔干燥及放射性皮肤反应，少数患者有急性放射性腮腺炎；骨髓抑制发生率放化组高于单放组，经对症治疗均明显缓解，没有因毒副反应而终止治疗。
2.3 近期疗效评价
疗效比较按WHO实体瘤分期标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NS）、进展（PD）。治疗后1月复查MRI示：放化组有效率（CR+PR）100%，单放组为95.2%，两组有效率差别不显著（P>0.05），见表2；1、3年局控率分别为82.6%、56.5%和47.6%、38.1%，；1、3年生存率分别为78.3%、47.8%和42.9%、28.6%，；两组局控率及生存率有显著差异性，P<0.05。
2.4 死亡原因
治疗后3年内死于远处转移18例，远处转移加局部未控28例，死因不明6例。
3 讨论
鼻咽癌的发病有明显的地域及种族差异，并存在家族高发倾向。一般而言，我国南方高发，蒙古人种高发。鼻咽癌由于发病部位特殊，手术根治困难，病理类型多为低分化鳞癌，易出现区域淋巴结转移，放疗效果好，目前鼻咽癌公认和有效的根治性治疗手段为放射治疗，或以放疗为主的综合治疗。早期一般采用单纯放疗，晚期采用同步放化疗。已有资料表明，采用同步放化疗治疗晚期鼻咽癌可以提高局部区域控制率，并且降低肿瘤远地转移率，从而提高总生存率和无瘤生存率。
同步放化疗是指在放射治疗的同时使用化疗，理论依据有：①化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，②使肿瘤细胞周期同步，停滞在G2/M期，③通过抑制肿瘤细胞的亚致死损伤修复来增加放疗对肿瘤的杀伤作用。同步放化疗较其他方式的化放综合治疗的优势在于和放疗有协同作用，同步放化疗降低远地转移的机制可能是：化疗药物对微小转移灶的杀灭，并通过提高局部区域控制率来降低远地转移。
香港Chan等[2]采用DDP单药每周给药方式对N2-3或淋巴结直径>4CM的患者进行同步放化疗，结果表明同步放化疗可以显著提高5年总生存率（70%vs.59%，P=0.048）。研究中亚组合分析显示对于T3-4期患者，同步放化疗可以显著提高无进展生存率和总生存率（P=0.012和P=0.013），而T1-2期患者的疗效与单纯放疗组相似。
台湾Lin等采用同步放化疗治疗Ⅲ-Ⅳ期鼻咽癌患者，放疗同时予“FP”方案化疗2周期，在无进展生存率、总生存率及局部控制率方面均有显著提高（71.6%vs.53.0%，P=0.001；72.3%vs.54.2%，P=0.0022；89.3%vs.72.6%，P=0.0009），同时可以显著降低远处转移率（19.1%vs.29.4%，P=0.0446）。
广州Zhang等[4]的研究采用奥沙利铂单药每周给药的方式治疗T3-4/N2-3的患者，结果显示同步放化疗组的患者无论在无复发生存率、无远处转移生存率和总生存率上均高于单纯放疗组（96%vs.83%，P=0.02；92%vs.80%，P=0.02；100%vs.77%，P=0.01）。 国内关于同步放化疗的两个荟萃分析均显示同步放化疗可以显著提高总生存率，并降低远处转移率。杨安奎等分析的结果显示1、3、5年总生存率同步放化疗组可以分别8%、12%和11%，可以降低远处转移率12%，均有统计学意义。
Burton等对多个荟萃分析的结果进行了总结：放化疗结合治疗晚期鼻咽癌可以将5年总生存率提高6%，将5年无瘤生存率提高10%，同时不同治疗间的异质性较明显，总生存率与放化疗结合的顺序有显著相关性，而同步放化疗的获益最大。
目前国际国内的研究均证实了中晚期鼻咽癌放化疗综合治疗可以显著提高生存率。“FP”方案是最常用最有效的方案，但是并发症较高，明显影响患者的生活质量。当今越来越多的新型药物，包括靶向药物的出现，如：EGFR单克隆抗体Erhitux（C-225）、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）等，使得选择最佳药物的机会增多，在提高生存率的同时，降低并发症的研究不可或缺。此外，联合化疗后放疗的剂量是否可以降低，从而减少放疗并发症的发生，也是有待解决的问题。现如今越来越多的单位开展了三维适型∕调强放疗，可使靶区剂量更合理，减少临近正常组织照射，保护了正常器官的功能，提高了生活质量。
本研究显示局部晚期鼻咽癌单纯放疗组1、3年生存率为：42.9%和28.6%，而同步放化疗组1、3年生存率为78.3%和47.8%，两组1、3年生存率差异有显著性。提示局部晚期鼻咽癌治疗不宜单纯放疗，应与化疗相结合，才能取得较好疗效。目前已得到公认，局部晚期鼻咽癌应同步放化疗，有条件的单位放疗尽量采用三维适型∕调强放疗，放疗剂量有待探讨。
参考文献：
[1]殷蔚伯，谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].3版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：443-477.
[2]Chan AT，Teo PML，Johnson PJ.Nasopharyngeal carcinoma[J].Ann Oncol，2002，13（7）：1007-1015.
[3]Lin JC，Jan JS，Hsu CY，et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy vs radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma：positive effect on overall and progression-free survival[J].J Clin Oncol，2003，21（4）：631-637.