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【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2014）09
【摘要】 目的 系统性评价贝伐单抗（ bevacizumab，BEV）联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性。方法 检索并收集2003～2013年发表的关于贝伐单抗联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌的随机对照试验（RCT），采用RevMan5.1软件进行统计学分析。结果 Meta分析结果显示，在有效性方面，贝伐单抗联合化疗组的有效率（完全缓解+部分缓解）较高。在安全性方面，贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗组高血压的发生率差异有统计学意义；而消化道症状、骨髓抑制、肝功能损害的发生率的差异则无统计学意义。结论 贝伐单抗联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌可提高有效率，但该方案的高血压发生率较高。
【关键词】 晚期结直肠癌；贝伐单抗；Meta分析
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率不断提高，目前处于全世界恶性肿瘤第三位[1-2]。虽然目前可以采用单纯化疗改善结直肠癌患者的生活质量，但是单纯以化疗为主的治疗受到了疗效的制约，治疗效果尚不够理想。贝伐单抗作为靶向药物，是一种血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，通过抑制内皮细胞增殖以及肿瘤新生血管的生成， 更好地发挥了抗肿瘤作用[3]。本研究拟通过对中国晚期结直肠癌患者相关治疗的文献查阅与复习，以期对贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌的随机对照试验进行系统评价，评价其疗效性和安全性。
1 材料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 文献类型
选择随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）， 不论是否采用分配隐藏或盲法。
1.1.2 研究对象
纳入标准：（1）经组织病理学或细胞学证实为III-IV期的结直肠癌患者，中国人群，不限民族、年龄和性别；（2）实验组和对照组除了是否联合应用贝伐单抗以外， 其他化疗方案均完全相同；（3）贝伐单抗联合化疗必须是一线治疗方案。
排除标准：（1）研究对象选用贝伐单抗联合化疗作为二线治疗方案；（2）患者合并其他肿瘤、感染或严重的内科疾病；（3）实验中缺少对照组的、文献无全文或基本数据不全的研究。
1.1.3 测量指标
主要测量指标为有效率（response rate，RR）， 其中有效率为完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response，PR）。次要测量指标为不良反应，主要包括消化道症状、骨髓抑制、肝功能损害、高血压等。
1.2 检索策略
利用计算机检索PubMed数据库、Embase数据库、中国知网中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库，收集在以上数据库中发表的关于贝伐单抗联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌的随机对照试验。其中，中文检索词包括：结直肠肿瘤、结直肠癌和贝伐单抗；英文检索词包括：colorectal cancer和bevacizumab。
1.3 文献筛选与数据提取
由2名评价人员利用预先设计的表格提取数据，交叉核对纳入试验的结果，若双方存在不同意见，则通过讨论或者由第3名评价人员进行判断。提取内容包括：文献题目、第一作者、发表时间、病例数、治疗方案、总缓解率等。
1.4 统计学处理
通过RevMan 5.1软件进行Meta分析。对二分类资料进行比值比（Odds Radio，OR）作为疗效分析的统计量，各效应量均以95%的可信区间（confidence interval，CI）予以表示。对于各纳入研究结果之间的异质性采用I2值检验。若各研究结果之间存在统计学不存在明显异质性（P>0.1，I2<50%），则采用固定效应模型（fixed effect model，FEM）对各研究进行Meta分析；若纳入研究存在异质性（P<0.1，I2>50%），首先分析其异质性的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。各亚组之间采用固定效应模型。若各研究之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，则采用随机效应模型（random effect model，REM）进行Meta分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。对于发表性偏倚的评估以Cochrane漏斗图，以及Meta分析的结果以森林图展示。
2 结 果
2.1 纳入研究概况
初次筛检出相关研究文献139篇， 然后通过阅读题名和摘要， 从中检出11篇。查找这11篇文献的原文， 排除其中未达到纳入标准的5篇文献， 最终纳入6篇文献，共包括499名患者。在纳入分析的文献中，一共有4篇为随机对照试验研究，其中有2篇采用随机数字表进行随机分组，2篇未提及随机分组方法，并且所有文献均未提及分配隐藏或盲法。另外2篇纳入文献为回顾性研究。纳入研究文献特征见表1
2.2 疗效分析
2.2.1 总缓解率的评价
根据6篇文献的数据，采用RevMan5.1.软件进行分析，两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.65），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示贝伐单抗联合化疗的总缓解率为44.8%，显著高于单纯化疗的总缓解率28.5%（RR=1.68，95%CI：1.33～2.12，p<0.001）。贝伐单抗联合化疗与单纯化疗总缓解率的Meta分析结果森林图见图l。
2.3 安全性评价
2.3.1 消化道症状
消化道症状包括：恶心、呕吐、腹泻及腹痛。两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.40），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异无统计学意义，RR=1.16，95%CI：0.93～1.44，p=0.18。森林图见图2 2.3.2 骨髓抑制
骨髓抑制包括贫血、血小板减少、粒细胞减少。两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.64），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异无统计学意义，RR=1.16，95%CI：0.95～1.42，p=0.14。森林图见图3
2.3.3 肝功能损害
两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.25），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异无统计学意义，RR=1.57，95%CI：0.88～2.81，p=0.13。森林图见图4
2.3.4 高血压
两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.28），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异有统计学意义，RR=5.19，95%CI：2.23～12.08，p<0.001。
3 讨 论
本研究通过对相关的临床研究文献进行了搜索，共纳入文献6篇[4-9]，总计499名患者。Meta分析结果显示：在疗效方面，联合应用贝伐单抗组较单纯应用化疗药物组OR值较高，因此可以认为常规化疗药物联合靶向治疗明显优于单纯化疗。在安全性方面，消化道症状、骨髓抑制、肝功能损害方面的不良反应的发生率无明显差异，但是联合贝伐单抗组中高血压的发生率高于单纯化疗组，因此，对于患有原发性高血压及高血压控制不理想的结直肠癌应用贝伐单抗时应更加谨慎，而对于能够耐受联合治疗方案的患者，可以将贝伐单抗联合化疗作为一线治疗晚期结直肠癌的首选方案。
治疗结直肠癌的基本化疗药物有氟尿嘧啶类及其衍生物、伊立替康以及奥沙利铂等，这些药物作用机制各不相同，包括抑制DNA的合成、引起DNA结构和功能的改变以及阻断DNA的复制和转录，从而抑制肿瘤细胞生长增殖。因此，根据各种化疗药物作用机制的不同，衍生出多种不同的化疗药物联合应用方案，例如：FOLFOX，FOLFIRI，XELOX及IFL等[10]。但是单纯采用化疗的效果尚不够理想，对于化疗药物易产生耐药性，并且相关的毒副作用较大。目前以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）及其受体为靶点抗肿瘤是药物研究的热点。最近国外有多组随机对照试验研究报道[11-12]，贝伐单抗作为一种新的分子靶向治疗药物，对于一线治疗转移性结直肠癌的疗效已被证实。与传统化疗药物的作用机制不同的是，贝伐单抗是重组人源化的抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，抑制肿瘤内血管的生成。近几年，贝伐单抗与化疗联合应用的临床结果显示，联合应用可使晚期结直肠癌患者的疗效得到进一步的提高[13]。同时，在结直肠癌化疗疗效不断提高的过程中，化疗的安全性始终为人们所重视，常见的化疗方案毒副作用有恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、骨髓抑制、神经系统不良反应、脱发等[14]。本研究结果显示，贝伐单抗联合化疗的高血压发病率较单纯化疗组高。贝伐单抗是VEGF抑制剂，可降低组织和器官中的微血管密度，VEGF减少可能对血管内皮的反应性造成下降，使维持末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加，同时VEGF抑制剂可使血管内皮的内皮型一氧化氮合酶活性下降造成一氧化氮合成减少，最终激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统导致高血压[15]。
本研究虽然对贝伐单抗联合联合化疗与单纯化疗的总有效率进行比较分析，但是对于实验组与对照组的无进展生存期和生存率尚需进一步研究分析，才能更有力地证明贝伐单抗的疗效。同时，对于化疗的相关毒副反应还包括：神经系统不良反应、脱发、出血、蛋白尿等，由于总体纳入的文献质量不高，故不能排除这其中存在差异的可能性。
参考文献
[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin，2011，61（2）： 69-90.
[2]Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer Statistics，2012.CA Cancer J Clin，2012，62（2） ： 10-29.
[3]黄国平.我国贝伐单抗的临床和基础研究文献分析.药物流行病学杂志，2011， 20（12）：657-9.
[4]张红梅，徐伶伶，安广宇.贝伐单抗联合FOLFORI方案一线治疗转移性结直肠 癌的临床评价，肿瘤防治研究，2012，39（8）：1001-1004
[5]殷焦，陈庆.贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌疗效的临床分析.局解手 术学，2012，21（5）：485-487.
[6]谢剑明，，谢亚琳，陈锦章，李黎波，廖旺军.贝伐单抗联合FOLFOX4 治疗晚期结直肠癌临床研究.中国热带医学，2010，10（11）：1393-1394.
[7]李春珊，石玮，严丹.贝伐单抗联合一线化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察. 中华肿瘤防治杂志，2012，19（7）：529-531.
[8]房智慧，马会芳，张凯，张伟杰，王留兴.贝伐单抗联合XELOX方案治疗晚期结直肠癌的临床观察，实用医学杂志，2013，29（23）：3928-3930.
[9]刘克杰，郑勇斌，童仕伦，曹峰瑜，何小波，甘宏发.贝伐单抗联合化疗治疗进展期转移性结直肠癌临床观察.胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（10）：900-903.
[10]Van Cutsem E，Oliveira J，ESMO Guidelines Group.Advanced colorectal cancer：ESMO clinical recommendations for diagnosis treament and follow-up.Ann Oncol，2009，20（4）：61-63.
[11]Tyagi P，Grothey A.Commentary on a phase Ⅲ trial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer：the NO16966 trail.Clin Colorectal Cancer，2006，6（4）：261-4.
[12]Okines A，Puerto OD，Cunningham D，et al.Surgery with curative-intent in patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-Ⅲ
NO16966 trail.Br J Cancer，2009，101（7）：1033-8.
[13]Welch S，Spithoff K，Rumble RB，et a1.Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer：a systematic review.Ann Oncol，2010，21（6）：1152-1162.
[14]Glimelius B，Garmo H，Berglund A，et a1.Prediction of irinotecan and 5-fluorouracil toxicity and response in patients with advanced colorectcal cancer.Pharmacogenomics J，2011，11（1）：61-71.
[15]刘淑英.贝伐单抗在肿瘤治疗中相关毒副反应.肿瘤学杂志， 2009，15（12）：1133-35.
【摘要】 目的 系统性评价贝伐单抗（ bevacizumab，BEV）联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性。方法 检索并收集2003～2013年发表的关于贝伐单抗联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌的随机对照试验（RCT），采用RevMan5.1软件进行统计学分析。结果 Meta分析结果显示，在有效性方面，贝伐单抗联合化疗组的有效率（完全缓解+部分缓解）较高。在安全性方面，贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗组高血压的发生率差异有统计学意义；而消化道症状、骨髓抑制、肝功能损害的发生率的差异则无统计学意义。结论 贝伐单抗联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌可提高有效率，但该方案的高血压发生率较高。
【关键词】 晚期结直肠癌；贝伐单抗；Meta分析
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率不断提高，目前处于全世界恶性肿瘤第三位[1-2]。虽然目前可以采用单纯化疗改善结直肠癌患者的生活质量，但是单纯以化疗为主的治疗受到了疗效的制约，治疗效果尚不够理想。贝伐单抗作为靶向药物，是一种血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，通过抑制内皮细胞增殖以及肿瘤新生血管的生成， 更好地发挥了抗肿瘤作用[3]。本研究拟通过对中国晚期结直肠癌患者相关治疗的文献查阅与复习，以期对贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌的随机对照试验进行系统评价，评价其疗效性和安全性。
1 材料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 文献类型
选择随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）， 不论是否采用分配隐藏或盲法。
1.1.2 研究对象
纳入标准：（1）经组织病理学或细胞学证实为III-IV期的结直肠癌患者，中国人群，不限民族、年龄和性别；（2）实验组和对照组除了是否联合应用贝伐单抗以外， 其他化疗方案均完全相同；（3）贝伐单抗联合化疗必须是一线治疗方案。
排除标准：（1）研究对象选用贝伐单抗联合化疗作为二线治疗方案；（2）患者合并其他肿瘤、感染或严重的内科疾病；（3）实验中缺少对照组的、文献无全文或基本数据不全的研究。
1.1.3 测量指标
主要测量指标为有效率（response rate，RR）， 其中有效率为完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response，PR）。次要测量指标为不良反应，主要包括消化道症状、骨髓抑制、肝功能损害、高血压等。
1.2 检索策略
利用计算机检索PubMed数据库、Embase数据库、中国知网中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库，收集在以上数据库中发表的关于贝伐单抗联合化疗在中国人群中一线治疗晚期结直肠癌的随机对照试验。其中，中文检索词包括：结直肠肿瘤、结直肠癌和贝伐单抗；英文检索词包括：colorectal cancer和bevacizumab。
1.3 文献筛选与数据提取
由2名评价人员利用预先设计的表格提取数据，交叉核对纳入试验的结果，若双方存在不同意见，则通过讨论或者由第3名评价人员进行判断。提取内容包括：文献题目、第一作者、发表时间、病例数、治疗方案、总缓解率等。
1.4 统计学处理
通过RevMan 5.1软件进行Meta分析。对二分类资料进行比值比（Odds Radio，OR）作为疗效分析的统计量，各效应量均以95%的可信区间（confidence interval，CI）予以表示。对于各纳入研究结果之间的异质性采用I2值检验。若各研究结果之间存在统计学不存在明显异质性（P>0.1，I2<50%），则采用固定效应模型（fixed effect model，FEM）对各研究进行Meta分析；若纳入研究存在异质性（P<0.1，I2>50%），首先分析其异质性的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。各亚组之间采用固定效应模型。若各研究之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，则采用随机效应模型（random effect model，REM）进行Meta分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。对于发表性偏倚的评估以Cochrane漏斗图，以及Meta分析的结果以森林图展示。
2 结 果
2.1 纳入研究概况
初次筛检出相关研究文献139篇， 然后通过阅读题名和摘要， 从中检出11篇。查找这11篇文献的原文， 排除其中未达到纳入标准的5篇文献， 最终纳入6篇文献，共包括499名患者。在纳入分析的文献中，一共有4篇为随机对照试验研究，其中有2篇采用随机数字表进行随机分组，2篇未提及随机分组方法，并且所有文献均未提及分配隐藏或盲法。另外2篇纳入文献为回顾性研究。纳入研究文献特征见表1
2.2 疗效分析
2.2.1 总缓解率的评价
根据6篇文献的数据，采用RevMan5.1.软件进行分析，两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.65），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示贝伐单抗联合化疗的总缓解率为44.8%，显著高于单纯化疗的总缓解率28.5%（RR=1.68，95%CI：1.33～2.12，p<0.001）。贝伐单抗联合化疗与单纯化疗总缓解率的Meta分析结果森林图见图l。
2.3 安全性评价
2.3.1 消化道症状
消化道症状包括：恶心、呕吐、腹泻及腹痛。两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.40），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异无统计学意义，RR=1.16，95%CI：0.93～1.44，p=0.18。森林图见图2 2.3.2 骨髓抑制
骨髓抑制包括贫血、血小板减少、粒细胞减少。两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.64），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异无统计学意义，RR=1.16，95%CI：0.95～1.42，p=0.14。森林图见图3
2.3.3 肝功能损害
两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.25），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异无统计学意义，RR=1.57，95%CI：0.88～2.81，p=0.13。森林图见图4
2.3.4 高血压
两组异质性检验显示，差异无统计学意义（P=0.28），因此采用固定效应模型进行数据分析，结果显示两组差异有统计学意义，RR=5.19，95%CI：2.23～12.08，p<0.001。
3 讨 论
本研究通过对相关的临床研究文献进行了搜索，共纳入文献6篇[4-9]，总计499名患者。Meta分析结果显示：在疗效方面，联合应用贝伐单抗组较单纯应用化疗药物组OR值较高，因此可以认为常规化疗药物联合靶向治疗明显优于单纯化疗。在安全性方面，消化道症状、骨髓抑制、肝功能损害方面的不良反应的发生率无明显差异，但是联合贝伐单抗组中高血压的发生率高于单纯化疗组，因此，对于患有原发性高血压及高血压控制不理想的结直肠癌应用贝伐单抗时应更加谨慎，而对于能够耐受联合治疗方案的患者，可以将贝伐单抗联合化疗作为一线治疗晚期结直肠癌的首选方案。
治疗结直肠癌的基本化疗药物有氟尿嘧啶类及其衍生物、伊立替康以及奥沙利铂等，这些药物作用机制各不相同，包括抑制DNA的合成、引起DNA结构和功能的改变以及阻断DNA的复制和转录，从而抑制肿瘤细胞生长增殖。因此，根据各种化疗药物作用机制的不同，衍生出多种不同的化疗药物联合应用方案，例如：FOLFOX，FOLFIRI，XELOX及IFL等[10]。但是单纯采用化疗的效果尚不够理想，对于化疗药物易产生耐药性，并且相关的毒副作用较大。目前以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）及其受体为靶点抗肿瘤是药物研究的热点。最近国外有多组随机对照试验研究报道[11-12]，贝伐单抗作为一种新的分子靶向治疗药物，对于一线治疗转移性结直肠癌的疗效已被证实。与传统化疗药物的作用机制不同的是，贝伐单抗是重组人源化的抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，抑制肿瘤内血管的生成。近几年，贝伐单抗与化疗联合应用的临床结果显示，联合应用可使晚期结直肠癌患者的疗效得到进一步的提高[13]。同时，在结直肠癌化疗疗效不断提高的过程中，化疗的安全性始终为人们所重视，常见的化疗方案毒副作用有恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、骨髓抑制、神经系统不良反应、脱发等[14]。本研究结果显示，贝伐单抗联合化疗的高血压发病率较单纯化疗组高。贝伐单抗是VEGF抑制剂，可降低组织和器官中的微血管密度，VEGF减少可能对血管内皮的反应性造成下降，使维持末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加，同时VEGF抑制剂可使血管内皮的内皮型一氧化氮合酶活性下降造成一氧化氮合成减少，最终激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统导致高血压[15]。
本研究虽然对贝伐单抗联合联合化疗与单纯化疗的总有效率进行比较分析，但是对于实验组与对照组的无进展生存期和生存率尚需进一步研究分析，才能更有力地证明贝伐单抗的疗效。同时，对于化疗的相关毒副反应还包括：神经系统不良反应、脱发、出血、蛋白尿等，由于总体纳入的文献质量不高，故不能排除这其中存在差异的可能性。
参考文献
[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin，2011，61（2）： 69-90.
[2]Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer Statistics，2012.CA Cancer J Clin，2012，62（2） ： 10-29.
[3]黄国平.我国贝伐单抗的临床和基础研究文献分析.药物流行病学杂志，2011， 20（12）：657-9.
[4]张红梅，徐伶伶，安广宇.贝伐单抗联合FOLFORI方案一线治疗转移性结直肠 癌的临床评价，肿瘤防治研究，2012，39（8）：1001-1004
[5]殷焦，陈庆.贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌疗效的临床分析.局解手 术学，2012，21（5）：485-487.
[6]谢剑明，，谢亚琳，陈锦章，李黎波，廖旺军.贝伐单抗联合FOLFOX4 治疗晚期结直肠癌临床研究.中国热带医学，2010，10（11）：1393-1394.
[7]李春珊，石玮，严丹.贝伐单抗联合一线化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察. 中华肿瘤防治杂志，2012，19（7）：529-531.
[8]房智慧，马会芳，张凯，张伟杰，王留兴.贝伐单抗联合XELOX方案治疗晚期结直肠癌的临床观察，实用医学杂志，2013，29（23）：3928-3930.
[9]刘克杰，郑勇斌，童仕伦，曹峰瑜，何小波，甘宏发.贝伐单抗联合化疗治疗进展期转移性结直肠癌临床观察.胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（10）：900-903.
[10]Van Cutsem E，Oliveira J，ESMO Guidelines Group.Advanced colorectal cancer：ESMO clinical recommendations for diagnosis treament and follow-up.Ann Oncol，2009，20（4）：61-63.
[11]Tyagi P，Grothey A.Commentary on a phase Ⅲ trial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer：the NO16966 trail.Clin Colorectal Cancer，2006，6（4）：261-4.
[12]Okines A，Puerto OD，Cunningham D，et al.Surgery with curative-intent in patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-Ⅲ
NO16966 trail.Br J Cancer，2009，101（7）：1033-8.
[13]Welch S，Spithoff K，Rumble RB，et a1.Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer：a systematic review.Ann Oncol，2010，21（6）：1152-1162.
[14]Glimelius B，Garmo H，Berglund A，et a1.Prediction of irinotecan and 5-fluorouracil toxicity and response in patients with advanced colorectcal cancer.Pharmacogenomics J，2011，11（1）：61-71.
[15]刘淑英.贝伐单抗在肿瘤治疗中相关毒副反应.肿瘤学杂志， 2009，15（12）：1133-35.