论文部分内容阅读
【中图分类号】R17 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0145-02
高泌乳素血症（hyperprolactinemia）为常见的内分泌紊乱性疾病，一般人群的患病率为0.4%[1]，生殖功能失调患者可高达9%～17%，且女性高于男性。目前关于高泌乳素血症的定义和诊断标准均已达成共识，但在治疗方面仍存在诸多争议，如何时、何种情况下需要选择药物、手术或放射治疗，药物治疗需要持续多长时间等。而有益于患者的、合理的治疗方案应基于循证医学的证据。
1 泌乳素的结构信息
泌乳素（PRL）垂体前叶分泌的多肽蛋白激素，其基因在人类第6号染色体上.它可分为[2]“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性；"大”PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性，但在中转化成节型“小”PRL ；“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性；异型PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中.这4种分子形式均具有免疫活性，但程度不等，以小分子PRL最高.
2 高泌乳素血症的原因
高泌乳素血症的病因较为复杂。引起HPRL的原因很多，主要包括特发性、药物因素及下丘脑，垂体肿瘤等等。具体可分为：
2.1 下丘脑及其附近的肿瘤：颅咽管瘤、多发性内分泌肿瘤、大脑瘤和某些继发转移病灶，其原理是压迫或刺激下丘脑，使PIF分泌减少或PRF分泌增多；压迫垂体柄，影响门脉血运，PIF不能到达垂体，使垂体PRL分泌增多[3]。
2.2 垂体病变[4]：泌乳素细胞瘤，病理生理基础可能是由于下丘脑PIF功能紊乱，垂体前叶失去抑制，垂体分泌PRL的细胞增殖，最后诱发腺瘤；分泌生长激素的肢端肥大症；空泡蝶鞍；非分泌性垂体肿瘤（即无功能垂体肿瘤）。对于垂体微腺瘤，高泌乳素血症对机体的影响与垂体ACTH和GH腺瘤引起相应激素分泌过多造成的严重危害相比相对轻微。
2.3 其他内分泌疾患或病变：原发性甲状腺功能低下引起泌乳一闭经。
2.4 药物的影响：长期服用利血平或氯丙嗪类药物，为妨碍下丘脑PIF作用的药物，解除了PIF的作用，垂体PRL的分泌增多；
2.5 其他：胸壁病变如胸壁损伤[5]（包括外伤、手术、烧伤或带状疮疹等）也可能通过反射而引起PRL分泌的增多，其他非内分泌腺肿瘤伴“异位性”泌乳素分泌综合征，如支气管癌或肾癌。
3 高泌乳素血症的诊断
高泌乳素血症是指各种因素引起的外周血清PRL水平持续高于正常值的状态，通常认为2次以上检测血清PRL值大于25～30 ng/mL方能诊断。实验室检查则应根据病史选择妊娠试验及甲状腺、肝和肾功能等检查。在排除生理性、药物性及肝、肾、甲状腺疾病引起的高泌乳素血症后，应做头颅或鞍区病变的影像学检查，如MRI或CT检查，以明确是否存在压迫垂体柄或分泌PRL的颅内肿瘤及空蝶鞍等。鞍区病交的影像学检查中，MRI检查的软组织分辨率高，可多方位成像，在对垂体微小肿瘤的检出及鞍区病变的定性、定位诊断等方面都明显优于CT检查，并且无放射损伤，可多次重复，是鞍区病变首选的影像学检查方法。MRI检查常规包括薄层、小视野的矢状位和冠状位T1加权像序列，且需至少1个平面（矢状位或冠状位）的T2加权像序列。尽管有些病变MRI平扫即可作出较准确的诊断，但仍建议同时行鞍区增强MRI检查以提高病变检出率，必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查。无论何种病理原因引起的PRL升高，均可抑制生殖轴的功能，表现为女性月经失调、不孕，部分患者出现溢乳。因此，高泌乳素血症的诊断应详细询问相关疾病的病史和月经史，有无头痛、视野症状，体格检查时注意有无溢乳.
4 高泌乳素血症的治疗
高泌乳素血症可抑制生殖轴的功能，引起不排卵、月经失调及不孕。长期不排卵使子宫内膜长期暴露于雌激素作用且无孕激素的保护，可引起子宫内膜增生，甚至发生子宫内膜癌变。卵巢功能抑制的程度与循环中有活性的PRL水平呈正相关，卵巢功能完全抑制可导致Ⅱ度闭经、骨质疏松症等。治疗应根据患者的年龄、生育需求、对健康造成的影响、是否存在肿瘤以及肿瘤的大小和部位而定。生物学治愈的标准：血泌乳素的基础值降至正常范围
具体治疗分为：
4.1药物治疗： 为首选疗法。对于腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状；患者对药物敏感，但需终身服药；诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大；作为术前准备，使肿瘤缩小；术后泌乳素持续不降或复发。
DA激动剂，此类药物至少都能特异性地激动垂体泌乳素细胞上的DA受体，抑制泌乳素的分泌，因此适合用于除其他原因之外的所有高泌乳素血症，包括垂体瘤。.溴隱亭初始量为1.25mg /日 ，餐中服，服药3天无明显副作用，逐渐递增，常用剂量5mg ～ 7. 5mg /天 ，分2 ～ 3 次服，最大剂量l5mg / 天。溴隐亭的主要副作用为恶心、呕吐、头晕和体位性低血压等，大多服药一周后好转，建议在晚餐后或睡前服，个别副反应明显者，可改为阴道内给药2. 5mg / 天 ，其吸收较好，用量减少，副作用小。
卡麦角林是继溴隐亭以后开发的新型麦角生物碱衍生物 具有长效多巴胺受体激动剂作用 ，卡麦角林对垂体泌乳素细胞的多巴胺 受体有高度选择性和亲和力 副反应较小 一项关于卡麦角林和溴隐亭对的对照研究表明[6]：卡麦角林组83%恢复正常， 溴隐亭组59%恢复正常。对卡麦角林的耐受性亦优溴隐亭 卡麦角林组仅 3%患者不能耐受而停止治疗 ，溴隐亭组为12%.尽管卡麦角林有很多优势 但目前并不作为治疗的一线药物 因为尚缺乏此药对妊娠是否安全的详细资料。
循证医学证据表明，多巴胺受体激动剂不仅可抑制垂体泌乳素肿瘤分泌PRL，也可促使泌乳素肿瘤瘤体萎缩。现已证明，80%～90%的微腺瘤（肿瘤直径<1 em）患者经溴隐亭治疗后，PRL水平降至正常，瘤体缩小，并恢复排卵；而大腺瘤（肿瘤直径≥1 cm）患者接受溴隐亭治疗后， 80%～90%[7]患者的瘤体缩小，90%的妇女恢复排卵并受孕。因此，溴隐亭已被列为治疗高泌乳素血症（包括垂体泌乳素肿瘤）的首选药物。对溴隐亭不敏感的垂体泌乳素肿瘤，不论是微腺瘤还是大腺瘤，均可采用其他多巴胺激动荆，如卡麦角林等，部分对溴隐亭不敏感者对卡麦角林敏感。 4.2手術治疗：
手术有一定的危险性，且复发率较高[8]，仅用于直径≥10mm的垂体大腺瘤或经正规多巴胺受体激动剂治疗无效的垂体腺瘤患者。适应证为：对药物治疗抵抗或耐受；不能接受长期药物治疗的蝶鞍内的肿瘤；肿瘤压迫到视交叉。
4.3对症治疗： 因甲状腺功能低下所引起的HPRL，给与甲状腺素片治疗；因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停药后泌乳即渐自行消失；口服避孕药后的泌乳-闭经综合征者在停药后常不能自愈，而需调经：如能恢复正常排卵月经，泌乳亦常渐消失。
4.4放射治疗：传统的放疗仅适用于有广泛侵袭的肿瘤。术后，可引起垂体功能低下、视力障碍或放射性颞叶坏死等并发症。如今只作为对手术反应不佳的患者的辅助治疗。
4.5期待治疗：高泌乳素血症本身并不威胁患者的生命
泌乳素微腺瘤的发展十分缓慢，约有10%左右的微腺瘤可以不经任何治疗自行消失。对无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者，可考虑不予治疗。但是高泌乳素血症对骨密度会产生不良影响，需要进行监测。定期的CT或MRI检查，肿瘤增大及时处理
4.6其他： 应用-刀和X-刀治疗垂体腺瘤的剂量[9]、疗效以及对垂体功能的影响和对视交叉、视神经、周围血管神经结构的损害有待进一步研究。
一般说来，应根据病因选用药物或手术治疗。对有生育要求的高泌乳素血症患者，治疗目标是使PRL水平降至正常，解除高PRL对生殖轴的抑制，从而恢复排卵。甲状腺功能减低者的治疗应采用甲状腺素类药物，特发性高泌乳素血症者应采用多巴胺受体激动剂。颅内或鞍区病变患者的治疗应根据具体的病情而定。
而在首选手术治疗的垂体肿瘤患者中，尚有残留、垂体全功能下降等术后并发症。鉴于上述循证医学证据，许多医师提出，对有生育要求的垂体泌乳素肿瘤患者，不论是微腺瘤还是大腺瘤，均应首选多巴胺激动剂治疗，对多巴胺受体激动荆治疗不敏感者可采用手术治疗。但多巴胺受体激动剂治疗超过3个月可使瘤体周围组织纤维化而造成手术困难，因此一般多巴胺受体激动剂治疗3个月疗效不显著者应及时采用手术治疗。对于无生育要求的非垂体肿瘤的高泌乳素血症患者，可不予多巴胺受体激动剂治疗。
5 结语：
综上所述，高泌乳素血症的治疗应根据患者的年龄、是否有生育要求以及对生殖健康的影响采取个体化治疗方案。多巴胺激动剂治疗对大多数高泌乳素血症及垂体泌乳素肿瘤有效，而首选手术或立体定位放疗仍需更多的关于疗效、残留、复发及并发症等方面的循证医学证据。
参考文献：
[1] 杨卉，林其德.高催乳索血症的研究进展[J].国外医学·计划生育分册，2004，23（3）：147
[2] 陈景海.溴隐亭治疗高泌乳激索鹿症的临床观察[J].中国医院药学杂志，2006.26（5）：601
[3] 盛燕.高催乳索血症的药物治疗[J].实用妇产科杂志，2007，23（2）：7l
[4] 王冲.潜在性高泌乳紊血症30例临床诊治分析[J].中国计划生育学杂志，2007，11（1）：694.
[5] Andrews ZB，Grattan DR.Opioid receptor subtypes involved in the regulation of prolactin secretion during pregnancy and lactation.JNeuroendocrin01.2003，15（3）：227-236.
[6] （美）Leon Speroff，（美）Robert H.Class.（美）Nathan G.Kase。李继俊主译.临床妇科内分泌学与不孕第6版.济南：山东科学技术出版社，2003：335—339.
[7] SerriO，Chik CL，Ur E，et al，Diagnosis and management of hyperprolactinemia.CMAJ，2003，169（6）：575-581.
[8] Emiliano AB，Fudge JL，From galaetorrhea to osteopenia：rethinking serotonin—prolactin interactions.Neuropsychopharmaeology，2004，29（5）：833-846
[9] Valdemarsson S.Macroprolactinemia：Risk of misdiagnosis and mismanagement in hyperprolaetinemia.Lakartidningen，2004，101（6）：458-465.
高泌乳素血症（hyperprolactinemia）为常见的内分泌紊乱性疾病，一般人群的患病率为0.4%[1]，生殖功能失调患者可高达9%～17%，且女性高于男性。目前关于高泌乳素血症的定义和诊断标准均已达成共识，但在治疗方面仍存在诸多争议，如何时、何种情况下需要选择药物、手术或放射治疗，药物治疗需要持续多长时间等。而有益于患者的、合理的治疗方案应基于循证医学的证据。
1 泌乳素的结构信息
泌乳素（PRL）垂体前叶分泌的多肽蛋白激素，其基因在人类第6号染色体上.它可分为[2]“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性；"大”PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性，但在中转化成节型“小”PRL ；“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性；异型PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中.这4种分子形式均具有免疫活性，但程度不等，以小分子PRL最高.
2 高泌乳素血症的原因
高泌乳素血症的病因较为复杂。引起HPRL的原因很多，主要包括特发性、药物因素及下丘脑，垂体肿瘤等等。具体可分为：
2.1 下丘脑及其附近的肿瘤：颅咽管瘤、多发性内分泌肿瘤、大脑瘤和某些继发转移病灶，其原理是压迫或刺激下丘脑，使PIF分泌减少或PRF分泌增多；压迫垂体柄，影响门脉血运，PIF不能到达垂体，使垂体PRL分泌增多[3]。
2.2 垂体病变[4]：泌乳素细胞瘤，病理生理基础可能是由于下丘脑PIF功能紊乱，垂体前叶失去抑制，垂体分泌PRL的细胞增殖，最后诱发腺瘤；分泌生长激素的肢端肥大症；空泡蝶鞍；非分泌性垂体肿瘤（即无功能垂体肿瘤）。对于垂体微腺瘤，高泌乳素血症对机体的影响与垂体ACTH和GH腺瘤引起相应激素分泌过多造成的严重危害相比相对轻微。
2.3 其他内分泌疾患或病变：原发性甲状腺功能低下引起泌乳一闭经。
2.4 药物的影响：长期服用利血平或氯丙嗪类药物，为妨碍下丘脑PIF作用的药物，解除了PIF的作用，垂体PRL的分泌增多；
2.5 其他：胸壁病变如胸壁损伤[5]（包括外伤、手术、烧伤或带状疮疹等）也可能通过反射而引起PRL分泌的增多，其他非内分泌腺肿瘤伴“异位性”泌乳素分泌综合征，如支气管癌或肾癌。
3 高泌乳素血症的诊断
高泌乳素血症是指各种因素引起的外周血清PRL水平持续高于正常值的状态，通常认为2次以上检测血清PRL值大于25～30 ng/mL方能诊断。实验室检查则应根据病史选择妊娠试验及甲状腺、肝和肾功能等检查。在排除生理性、药物性及肝、肾、甲状腺疾病引起的高泌乳素血症后，应做头颅或鞍区病变的影像学检查，如MRI或CT检查，以明确是否存在压迫垂体柄或分泌PRL的颅内肿瘤及空蝶鞍等。鞍区病交的影像学检查中，MRI检查的软组织分辨率高，可多方位成像，在对垂体微小肿瘤的检出及鞍区病变的定性、定位诊断等方面都明显优于CT检查，并且无放射损伤，可多次重复，是鞍区病变首选的影像学检查方法。MRI检查常规包括薄层、小视野的矢状位和冠状位T1加权像序列，且需至少1个平面（矢状位或冠状位）的T2加权像序列。尽管有些病变MRI平扫即可作出较准确的诊断，但仍建议同时行鞍区增强MRI检查以提高病变检出率，必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查。无论何种病理原因引起的PRL升高，均可抑制生殖轴的功能，表现为女性月经失调、不孕，部分患者出现溢乳。因此，高泌乳素血症的诊断应详细询问相关疾病的病史和月经史，有无头痛、视野症状，体格检查时注意有无溢乳.
4 高泌乳素血症的治疗
高泌乳素血症可抑制生殖轴的功能，引起不排卵、月经失调及不孕。长期不排卵使子宫内膜长期暴露于雌激素作用且无孕激素的保护，可引起子宫内膜增生，甚至发生子宫内膜癌变。卵巢功能抑制的程度与循环中有活性的PRL水平呈正相关，卵巢功能完全抑制可导致Ⅱ度闭经、骨质疏松症等。治疗应根据患者的年龄、生育需求、对健康造成的影响、是否存在肿瘤以及肿瘤的大小和部位而定。生物学治愈的标准：血泌乳素的基础值降至正常范围
具体治疗分为：
4.1药物治疗： 为首选疗法。对于腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状；患者对药物敏感，但需终身服药；诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大；作为术前准备，使肿瘤缩小；术后泌乳素持续不降或复发。
DA激动剂，此类药物至少都能特异性地激动垂体泌乳素细胞上的DA受体，抑制泌乳素的分泌，因此适合用于除其他原因之外的所有高泌乳素血症，包括垂体瘤。.溴隱亭初始量为1.25mg /日 ，餐中服，服药3天无明显副作用，逐渐递增，常用剂量5mg ～ 7. 5mg /天 ，分2 ～ 3 次服，最大剂量l5mg / 天。溴隐亭的主要副作用为恶心、呕吐、头晕和体位性低血压等，大多服药一周后好转，建议在晚餐后或睡前服，个别副反应明显者，可改为阴道内给药2. 5mg / 天 ，其吸收较好，用量减少，副作用小。
卡麦角林是继溴隐亭以后开发的新型麦角生物碱衍生物 具有长效多巴胺受体激动剂作用 ，卡麦角林对垂体泌乳素细胞的多巴胺 受体有高度选择性和亲和力 副反应较小 一项关于卡麦角林和溴隐亭对的对照研究表明[6]：卡麦角林组83%恢复正常， 溴隐亭组59%恢复正常。对卡麦角林的耐受性亦优溴隐亭 卡麦角林组仅 3%患者不能耐受而停止治疗 ，溴隐亭组为12%.尽管卡麦角林有很多优势 但目前并不作为治疗的一线药物 因为尚缺乏此药对妊娠是否安全的详细资料。
循证医学证据表明，多巴胺受体激动剂不仅可抑制垂体泌乳素肿瘤分泌PRL，也可促使泌乳素肿瘤瘤体萎缩。现已证明，80%～90%的微腺瘤（肿瘤直径<1 em）患者经溴隐亭治疗后，PRL水平降至正常，瘤体缩小，并恢复排卵；而大腺瘤（肿瘤直径≥1 cm）患者接受溴隐亭治疗后， 80%～90%[7]患者的瘤体缩小，90%的妇女恢复排卵并受孕。因此，溴隐亭已被列为治疗高泌乳素血症（包括垂体泌乳素肿瘤）的首选药物。对溴隐亭不敏感的垂体泌乳素肿瘤，不论是微腺瘤还是大腺瘤，均可采用其他多巴胺激动荆，如卡麦角林等，部分对溴隐亭不敏感者对卡麦角林敏感。 4.2手術治疗：
手术有一定的危险性，且复发率较高[8]，仅用于直径≥10mm的垂体大腺瘤或经正规多巴胺受体激动剂治疗无效的垂体腺瘤患者。适应证为：对药物治疗抵抗或耐受；不能接受长期药物治疗的蝶鞍内的肿瘤；肿瘤压迫到视交叉。
4.3对症治疗： 因甲状腺功能低下所引起的HPRL，给与甲状腺素片治疗；因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停药后泌乳即渐自行消失；口服避孕药后的泌乳-闭经综合征者在停药后常不能自愈，而需调经：如能恢复正常排卵月经，泌乳亦常渐消失。
4.4放射治疗：传统的放疗仅适用于有广泛侵袭的肿瘤。术后，可引起垂体功能低下、视力障碍或放射性颞叶坏死等并发症。如今只作为对手术反应不佳的患者的辅助治疗。
4.5期待治疗：高泌乳素血症本身并不威胁患者的生命
泌乳素微腺瘤的发展十分缓慢，约有10%左右的微腺瘤可以不经任何治疗自行消失。对无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者，可考虑不予治疗。但是高泌乳素血症对骨密度会产生不良影响，需要进行监测。定期的CT或MRI检查，肿瘤增大及时处理
4.6其他： 应用-刀和X-刀治疗垂体腺瘤的剂量[9]、疗效以及对垂体功能的影响和对视交叉、视神经、周围血管神经结构的损害有待进一步研究。
一般说来，应根据病因选用药物或手术治疗。对有生育要求的高泌乳素血症患者，治疗目标是使PRL水平降至正常，解除高PRL对生殖轴的抑制，从而恢复排卵。甲状腺功能减低者的治疗应采用甲状腺素类药物，特发性高泌乳素血症者应采用多巴胺受体激动剂。颅内或鞍区病变患者的治疗应根据具体的病情而定。
而在首选手术治疗的垂体肿瘤患者中，尚有残留、垂体全功能下降等术后并发症。鉴于上述循证医学证据，许多医师提出，对有生育要求的垂体泌乳素肿瘤患者，不论是微腺瘤还是大腺瘤，均应首选多巴胺激动剂治疗，对多巴胺受体激动荆治疗不敏感者可采用手术治疗。但多巴胺受体激动剂治疗超过3个月可使瘤体周围组织纤维化而造成手术困难，因此一般多巴胺受体激动剂治疗3个月疗效不显著者应及时采用手术治疗。对于无生育要求的非垂体肿瘤的高泌乳素血症患者，可不予多巴胺受体激动剂治疗。
5 结语：
综上所述，高泌乳素血症的治疗应根据患者的年龄、是否有生育要求以及对生殖健康的影响采取个体化治疗方案。多巴胺激动剂治疗对大多数高泌乳素血症及垂体泌乳素肿瘤有效，而首选手术或立体定位放疗仍需更多的关于疗效、残留、复发及并发症等方面的循证医学证据。
参考文献：
[1] 杨卉，林其德.高催乳索血症的研究进展[J].国外医学·计划生育分册，2004，23（3）：147
[2] 陈景海.溴隐亭治疗高泌乳激索鹿症的临床观察[J].中国医院药学杂志，2006.26（5）：601
[3] 盛燕.高催乳索血症的药物治疗[J].实用妇产科杂志，2007，23（2）：7l
[4] 王冲.潜在性高泌乳紊血症30例临床诊治分析[J].中国计划生育学杂志，2007，11（1）：694.
[5] Andrews ZB，Grattan DR.Opioid receptor subtypes involved in the regulation of prolactin secretion during pregnancy and lactation.JNeuroendocrin01.2003，15（3）：227-236.
[6] （美）Leon Speroff，（美）Robert H.Class.（美）Nathan G.Kase。李继俊主译.临床妇科内分泌学与不孕第6版.济南：山东科学技术出版社，2003：335—339.
[7] SerriO，Chik CL，Ur E，et al，Diagnosis and management of hyperprolactinemia.CMAJ，2003，169（6）：575-581.
[8] Emiliano AB，Fudge JL，From galaetorrhea to osteopenia：rethinking serotonin—prolactin interactions.Neuropsychopharmaeology，2004，29（5）：833-846
[9] Valdemarsson S.Macroprolactinemia：Risk of misdiagnosis and mismanagement in hyperprolaetinemia.Lakartidningen，2004，101（6）：458-465.