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【摘要】目的:为了探讨纳洛酮治疗早产儿呼吸暂停的疗效。方法:将2003年3月～2007年3月收治的早产儿原发性呼吸暂停108例，按随机化原则分为治疗组和对照组各54例，两组患儿均采用常规治疗方法包括保持正确的体位、弹足底、按摩脊背、软毛刷刷头、托背加唤醒，上述常规方法不能奏效出现发绀立即进行气囊加压给氧，对照组在此基础上应用氨茶碱治疗，治疗组则在常规治疗法基础上加用纳洛酮治疗。结果治疗组显效29例，有效20例，无效5例，对照组显效20例，有效19例，无效15例，两组患儿显效率比较差异非常显著(u=6.15,p＜0.01＝。两组患儿总有效率比较差异非常显著(u=4.93,p＜0.01＝。结论纳洛酮治疗早产儿呼吸暂停具有显效快，疗效好、安全无毒副作用等优点，可作为治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。
【关键词】纳洛酮；早产儿；呼吸暂停
【中图分类号】R738 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)05-0126-02
早产儿呼吸明显呈现多种模式，从规律性呼吸到周期性呼吸或呼吸暂停都可发生。近年来对早产儿呼吸暂停的发生机理及病理生理改变的研究逐步加深，非药物治疗方法的探讨报道也逐渐增多［1,2］。我科于2003年3月～2007年3月应用纳洛酮治疗早产儿呼吸暂停54例，收到满意的疗效，现报告如下:
1 临床资料与方法
1.1一般临床资料自2003年3月～2007年3月我科共收治新生儿1460例，其中足月儿1012例，早产儿628例。628例早产儿中发生原发性呼吸暂停108例，占早产儿总数的17.19%。按随机原则分为治疗组与对照组各54例。治疗组54例中胎龄分布：～28周5例，～30周14例，～32周19例，～34周10例，～36 6/7周6例。对照组54例中，～28周4例，～30周15例，～32周21例，～34周8例，～36 6/7周6例。两组患儿经统计学处理有可比性（p＞0.05）。
1.2 呼吸暂停的标准参照国内陈氏诊断标准［3］。
1.3 疗效标准:显效：用药治疗后24h呼吸暂停发作明显减少，48h后终止发作且停药后无反复；有效：治疗用药72h后终止发作，停止用药后不再发作；无效：用药5d后仍发作或伴合并症而死亡。
1.4 治疗方法:治疗组用纳洛酮，剂量为0.1mg/kg，静脉注射，2h后采用维持量0.05 mg/（kg·次）加入10％GS10-20ml中，静脉滴注，30min滴完，每8h1次，呼吸暂停控制后减量，用至呼吸暂停发作停止后5d停药。对照组采用氨茶碱治疗，负荷量为6 mg/kg，加入10％GS30ml中静脉滴注，12h后给予维持量，2mg/（kg·次）加入10％GS20ml中静脉滴注，每8h1次，用至呼吸暂停终止发作后5d或用至出现不良反应后停药观察。
２ 治疗结果
治疗组54例中显效29例，有效20例，无效5例。对照组54例中显效20例，有效19例，无效15例，两组儿显效率比较差异非常显著（u=6.15,p＜0.01）。两组患儿有效率比较差异非常显著（u=4.93,p＜0.01）。治疗组无效5例中死亡3例，对照组无效的15例死亡７例。
两组患儿治疗结果比较见表1、2
表1 两组患儿显效率比较
组别显效例数 有效例数 无效例数 合计 显效率(%)
治疗组 29 20 5 54 88.88
对照组 20 19 15 54 37.33
合计 49 39 20 108 44.44
u=6.15,p＜0.01。
表2 两组患儿总有效率比较
组别 显效例数＋有效例数 无效例数 合计 显效率(%)
治疗组 29＋20 5 54 90.74
对照组 20+19 15 54 72.22
合计 88 20 108 81.48
u=4.93,p＜0.01。
3 讨论
早产儿呼吸暂停的发生机理早产儿呼吸暂停分为原发性呼吸暂停与继发性呼吸暂停，据国内陈氏报告早产儿呼吸暂停发生率为20％～30％，极低出生体重儿可达50％［3,4］。继发性呼吸暂停在新生儿常继发于生儿疾病如新生儿窒息、感染性疾病、新生儿缺氧缺血性脑病，新生儿颅内出血、代谢紊乱、环境温度不稳定、高胆红素血症、呼吸道梗阻、疼痛刺激、母亲用麻醉止痛药物、先天性心脏病等。原发性呼吸暂停主要与早产儿中枢神经系统和呼吸系统发育未成熟有关，不伴有其它疾病。胎龄越小发生率越高，据本组资料统计分析＜30周的早产儿发生率为91％，与以往文献报告相仿。据近几年来研究证明呼吸中枢的组织结构及功能不成熟神经冲动转导较弱，任何细微的干扰均于发生呼吸调节障碍。呼吸系统解剖结构发育未完善，肺泡通气量、潮气量较小、肺代偿能力差，肺牵张反射弱，当呼吸负荷增加时不能有效地延长吸气时间。另外，据国内外研究早产儿呼吸暂停的发生还与呼吸反射调节和化学调节的成熟、呼吸模式、呼吸调控与睡眠时相、与胃食管反流、前列腺素样物质及β－内啡肽（β－ＥＰ）有关［4,5］，尤其是β－ＥＰ在呼吸暂停中的作用，越来越受到重视，据国内张雪峰等［6,7,8］研究发现β－ＥＰ可作为神经介质或激素单独发生作用，也可与其它神经介质共存于同一神经元中而作为神经调质而发挥作用。它对呼吸抑制作用主要是通过降脑神经元对ＣＯ２的敏感性，抑制通气功能。呼吸暂停和心率减慢引起的缺氧又可直接作用于延骨髓的吸气神经元或间接作用于桥脑区的神经元，引起β－ＥＰ释放增加，进一步加重呼吸暂停。应用阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗后呼吸暂停持续时间较对照组明显缩短，进一步证明β－ＥＰ可能是早产儿呼吸暂停的始发因素［5］。纳洛酮为阿片受体竞争性药物，与分布在脑干等部位的阿片受体结合后能有效地阻断内源性阿片样物质（ＯＬＳ）所介导的各种效应，研究证明纳洛酮能增加呼吸频率，改善通气障碍降低CO2分压和缓解低氧性呼吸衰竭。据近几年来国内外许多学者研究表明，各种应激状态下内阿片肽，尤其是β-EP的异常释放，参与了呼吸循环抑制病理生理过程，目前发现的β-EP主要包括β-EP、脑啡肽、强啡肽等类型，其中以β-EP活性最强，分布最广，β-EP主要参与到病理生理效应，①直接作用于延髓生命中枢的阿片受体产生中枢性呼吸循环抑制作用；②β-EP降低脑干对CO2的敏感性，抑制通气功能，从而减弱了体内维持CO2变换的生理平衡机制，另外，β-EP引起呼吸减弱，呼吸暂停与通气不足导致低氧血症，低氧血症又进一步刺激β-EP的释放，使呼吸抑制加重[9]，纳洛酮为阿片受体特异性拮抗剂能阻断β-EP引导呼吸抑制，它与阿片受体结合后有效地阻断β-EP的病理效应，解除β-EP对呼吸抑制，使呼吸恢复，血氧饱和度和血氧分压上升，呼吸抑制得到纠正。传统的治疗呼吸暂停尤其是早产儿呼吸暂停除应用物理方法刺激外，首选氨茶碱和苯甲酸钠咖啡因，但氨茶碱易发生心动速、激惹、消化道症状如腹胀、喂养不耐受、呕吐等，血药浓度过高时可引起抽搐，本药还可起高血糖。近年来有报告可引起胃食管反流、便秘、尿钠、尿钙排出增加。据近几年来报道用苯甲酸钠咖啡因有引起早产儿黄疸加重不良反应作用，其作用机制与苯甲酸钠咖啡因与胆红素竞争清蛋白，故黄疸较重的早产儿慎用或禁用。近年来还有报道应用多沙普仑治疗早产儿呼吸暂停，疗效较氨茶碱好，但此药必须连续静脉滴注，使临床使用受到了较大限制，且该药不良反应较大，易发生尿潴留、腹胀、呕吐、出血等，还有兴奋、易激、烦躁不安、流涎、肝功能损害、高血压等[3.7]。本文对照组中发生不良反应14例，其中表现心动过速5例，易激惹4例，腹胀3例，呕吐2例。以往文献报道报告应用氨茶碱易发生抽搐，但本组患儿未见抽搐病例发生，治疗组54例中未见任何不良反应发生，证明纳洛酮疗效优于氨茶碱，且副作用小。作者认为纳洛酮可作为治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物。
参考文献
[1] 陈超.新生儿呼吸暂停.实用儿科学(M)，第7版.北京：人民卫生出版社，2002：468～470
[2] 柳国胜.新生儿呼吸暂停.实用儿科临床杂志[J]，2007，22(2)：89～82
[3] LucM,Cchristophe G ,Jeanm .olfractory stimulation prevents apnea in premature newborn [J]，J pediatri,2005,115(1):83～88
[4] Fanaroff -AvroyA,Aartin RJ .Neonatal-preinatal medicine:Disease of the fetus and infant[M].6th. st. louis:mosby 1997 :1055～1059
[5] 张雪峰，童笑梅，叶鸿瑁.早产儿原发性呼吸暂停研究进展[J]国外医学：儿科学分册，2004，31(3)：134～137
[6] 陈超.早产儿呼吸暂停的防治[J].小儿急救医学,2003;10(4)：204～206
[7] 杜立中.极低出生体重儿呼吸暂停的问题[J].中国实用儿科杂志，2002，17(7)：393～396
[8] 李凤启.纳洛碱联合东莨菪碱治疗早产儿呼吸暂停48例[J].实用儿科临床杂志，2005，20(4)：363～364
[9] 任鼎泰，王珏，沈健;等.不同日龄新生儿茶碱药动学研究[J].中国药学杂志，2000，35(6)：399～400
作者单位：256100 山东省沂源县妇幼保健院
【关键词】纳洛酮；早产儿；呼吸暂停
【中图分类号】R738 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)05-0126-02
早产儿呼吸明显呈现多种模式，从规律性呼吸到周期性呼吸或呼吸暂停都可发生。近年来对早产儿呼吸暂停的发生机理及病理生理改变的研究逐步加深，非药物治疗方法的探讨报道也逐渐增多［1,2］。我科于2003年3月～2007年3月应用纳洛酮治疗早产儿呼吸暂停54例，收到满意的疗效，现报告如下:
1 临床资料与方法
1.1一般临床资料自2003年3月～2007年3月我科共收治新生儿1460例，其中足月儿1012例，早产儿628例。628例早产儿中发生原发性呼吸暂停108例，占早产儿总数的17.19%。按随机原则分为治疗组与对照组各54例。治疗组54例中胎龄分布：～28周5例，～30周14例，～32周19例，～34周10例，～36 6/7周6例。对照组54例中，～28周4例，～30周15例，～32周21例，～34周8例，～36 6/7周6例。两组患儿经统计学处理有可比性（p＞0.05）。
1.2 呼吸暂停的标准参照国内陈氏诊断标准［3］。
1.3 疗效标准:显效：用药治疗后24h呼吸暂停发作明显减少，48h后终止发作且停药后无反复；有效：治疗用药72h后终止发作，停止用药后不再发作；无效：用药5d后仍发作或伴合并症而死亡。
1.4 治疗方法:治疗组用纳洛酮，剂量为0.1mg/kg，静脉注射，2h后采用维持量0.05 mg/（kg·次）加入10％GS10-20ml中，静脉滴注，30min滴完，每8h1次，呼吸暂停控制后减量，用至呼吸暂停发作停止后5d停药。对照组采用氨茶碱治疗，负荷量为6 mg/kg，加入10％GS30ml中静脉滴注，12h后给予维持量，2mg/（kg·次）加入10％GS20ml中静脉滴注，每8h1次，用至呼吸暂停终止发作后5d或用至出现不良反应后停药观察。
２ 治疗结果
治疗组54例中显效29例，有效20例，无效5例。对照组54例中显效20例，有效19例，无效15例，两组儿显效率比较差异非常显著（u=6.15,p＜0.01）。两组患儿有效率比较差异非常显著（u=4.93,p＜0.01）。治疗组无效5例中死亡3例，对照组无效的15例死亡７例。
两组患儿治疗结果比较见表1、2
表1 两组患儿显效率比较
组别显效例数 有效例数 无效例数 合计 显效率(%)
治疗组 29 20 5 54 88.88
对照组 20 19 15 54 37.33
合计 49 39 20 108 44.44
u=6.15,p＜0.01。
表2 两组患儿总有效率比较
组别 显效例数＋有效例数 无效例数 合计 显效率(%)
治疗组 29＋20 5 54 90.74
对照组 20+19 15 54 72.22
合计 88 20 108 81.48
u=4.93,p＜0.01。
3 讨论
早产儿呼吸暂停的发生机理早产儿呼吸暂停分为原发性呼吸暂停与继发性呼吸暂停，据国内陈氏报告早产儿呼吸暂停发生率为20％～30％，极低出生体重儿可达50％［3,4］。继发性呼吸暂停在新生儿常继发于生儿疾病如新生儿窒息、感染性疾病、新生儿缺氧缺血性脑病，新生儿颅内出血、代谢紊乱、环境温度不稳定、高胆红素血症、呼吸道梗阻、疼痛刺激、母亲用麻醉止痛药物、先天性心脏病等。原发性呼吸暂停主要与早产儿中枢神经系统和呼吸系统发育未成熟有关，不伴有其它疾病。胎龄越小发生率越高，据本组资料统计分析＜30周的早产儿发生率为91％，与以往文献报告相仿。据近几年来研究证明呼吸中枢的组织结构及功能不成熟神经冲动转导较弱，任何细微的干扰均于发生呼吸调节障碍。呼吸系统解剖结构发育未完善，肺泡通气量、潮气量较小、肺代偿能力差，肺牵张反射弱，当呼吸负荷增加时不能有效地延长吸气时间。另外，据国内外研究早产儿呼吸暂停的发生还与呼吸反射调节和化学调节的成熟、呼吸模式、呼吸调控与睡眠时相、与胃食管反流、前列腺素样物质及β－内啡肽（β－ＥＰ）有关［4,5］，尤其是β－ＥＰ在呼吸暂停中的作用，越来越受到重视，据国内张雪峰等［6,7,8］研究发现β－ＥＰ可作为神经介质或激素单独发生作用，也可与其它神经介质共存于同一神经元中而作为神经调质而发挥作用。它对呼吸抑制作用主要是通过降脑神经元对ＣＯ２的敏感性，抑制通气功能。呼吸暂停和心率减慢引起的缺氧又可直接作用于延骨髓的吸气神经元或间接作用于桥脑区的神经元，引起β－ＥＰ释放增加，进一步加重呼吸暂停。应用阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗后呼吸暂停持续时间较对照组明显缩短，进一步证明β－ＥＰ可能是早产儿呼吸暂停的始发因素［5］。纳洛酮为阿片受体竞争性药物，与分布在脑干等部位的阿片受体结合后能有效地阻断内源性阿片样物质（ＯＬＳ）所介导的各种效应，研究证明纳洛酮能增加呼吸频率，改善通气障碍降低CO2分压和缓解低氧性呼吸衰竭。据近几年来国内外许多学者研究表明，各种应激状态下内阿片肽，尤其是β-EP的异常释放，参与了呼吸循环抑制病理生理过程，目前发现的β-EP主要包括β-EP、脑啡肽、强啡肽等类型，其中以β-EP活性最强，分布最广，β-EP主要参与到病理生理效应，①直接作用于延髓生命中枢的阿片受体产生中枢性呼吸循环抑制作用；②β-EP降低脑干对CO2的敏感性，抑制通气功能，从而减弱了体内维持CO2变换的生理平衡机制，另外，β-EP引起呼吸减弱，呼吸暂停与通气不足导致低氧血症，低氧血症又进一步刺激β-EP的释放，使呼吸抑制加重[9]，纳洛酮为阿片受体特异性拮抗剂能阻断β-EP引导呼吸抑制，它与阿片受体结合后有效地阻断β-EP的病理效应，解除β-EP对呼吸抑制，使呼吸恢复，血氧饱和度和血氧分压上升，呼吸抑制得到纠正。传统的治疗呼吸暂停尤其是早产儿呼吸暂停除应用物理方法刺激外，首选氨茶碱和苯甲酸钠咖啡因，但氨茶碱易发生心动速、激惹、消化道症状如腹胀、喂养不耐受、呕吐等，血药浓度过高时可引起抽搐，本药还可起高血糖。近年来有报告可引起胃食管反流、便秘、尿钠、尿钙排出增加。据近几年来报道用苯甲酸钠咖啡因有引起早产儿黄疸加重不良反应作用，其作用机制与苯甲酸钠咖啡因与胆红素竞争清蛋白，故黄疸较重的早产儿慎用或禁用。近年来还有报道应用多沙普仑治疗早产儿呼吸暂停，疗效较氨茶碱好，但此药必须连续静脉滴注，使临床使用受到了较大限制，且该药不良反应较大，易发生尿潴留、腹胀、呕吐、出血等，还有兴奋、易激、烦躁不安、流涎、肝功能损害、高血压等[3.7]。本文对照组中发生不良反应14例，其中表现心动过速5例，易激惹4例，腹胀3例，呕吐2例。以往文献报道报告应用氨茶碱易发生抽搐，但本组患儿未见抽搐病例发生，治疗组54例中未见任何不良反应发生，证明纳洛酮疗效优于氨茶碱，且副作用小。作者认为纳洛酮可作为治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物。
参考文献
[1] 陈超.新生儿呼吸暂停.实用儿科学(M)，第7版.北京：人民卫生出版社，2002：468～470
[2] 柳国胜.新生儿呼吸暂停.实用儿科临床杂志[J]，2007，22(2)：89～82
[3] LucM,Cchristophe G ,Jeanm .olfractory stimulation prevents apnea in premature newborn [J]，J pediatri,2005,115(1):83～88
[4] Fanaroff -AvroyA,Aartin RJ .Neonatal-preinatal medicine:Disease of the fetus and infant[M].6th. st. louis:mosby 1997 :1055～1059
[5] 张雪峰，童笑梅，叶鸿瑁.早产儿原发性呼吸暂停研究进展[J]国外医学：儿科学分册，2004，31(3)：134～137
[6] 陈超.早产儿呼吸暂停的防治[J].小儿急救医学,2003;10(4)：204～206
[7] 杜立中.极低出生体重儿呼吸暂停的问题[J].中国实用儿科杂志，2002，17(7)：393～396
[8] 李凤启.纳洛碱联合东莨菪碱治疗早产儿呼吸暂停48例[J].实用儿科临床杂志，2005，20(4)：363～364
[9] 任鼎泰，王珏，沈健;等.不同日龄新生儿茶碱药动学研究[J].中国药学杂志，2000，35(6)：399～400
作者单位：256100 山东省沂源县妇幼保健院