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摘要：生长分化因子15（GDF-15）是转化生长因子β家族一个类型，由于广泛存在各类细胞，所以有多个专业命名。本文简单总结了GDF-15在肥胖治疗方面的研究进展以及其他一些研究情况，探讨其在基础研究和临床应用中的价值。
关键词：生长分化因子15；GDF-15；肥胖治疗；受体
Abstract：Growth differentiation factor 15（GDF-15）is one of the types of inverting growth factor families，because of the wide variety of cells，there are many professional names. This paper briefly summarizes the research progress of GDF-15 in obesity treatment and other research situations，and discusses its value in basic research and clinical application.
Key words：growth differentiation factor 15；GDF-15；obesity treatment；receptor
生长分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15），也称非甾体抗炎药激活基因-1（nonsteroidal anti-inflammatory drug activated gene-1，NAG-1）、胎盘骨形态发生蛋白（placental bone morphogenetic protein，PLAB），是Bootcov[1]于1997年第一次从富含巨噬细胞相关基因的U937细胞株的cDNA库分离，最初被命名为巨噬细胞抑制因子-l（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1），属生长分化因子（GDFs）家族，是转化生长因子β超家族成员之一[2]。
经近些年研究显示，GDF-15水平在肿瘤、妊娠[3]、神经元损伤[4]以及骨骼肌发育异常[5]等各种疾病状态下增高。GDF-15在心血管疾病、癌症和神经系统中的表达、分泌和功能涉及多种调节机制，并且可调控不同细胞的反应，具有重要的生理作用。本文总结了GDF-15近期的一些研究进展，尤其是在肥胖治疗的方面，可为以后更深入的研究及临床使用提供参考。
一、GDF-15在肥胖治疗方面研究概况
肥胖是一个全球性的健康问题，会导致包括 2 型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病。据统计全球共有 19 亿人被列为超重，其中有 6 亿肥胖患者。截止到2017年1月，中国的肥胖人口数量已经赶超美国了，高达12%。
Amgen的一个科学家团队提供的研究显示：利用GDF-15的活性，可以通过肠-脑轴来降低肥胖小鼠和猴子的体重[6]。GDF-15在肥胖小鼠，大鼠和人血清中水平与瘦型对照组相比增加。小鼠中GDF-15基因的缺失导致体重增加，而过度表达导致小鼠体重降低和代谢参数的改善。然而，重组GDF-15作为治疗剂时血清半衰期较短，为了解决这个问题，研究人员设计了一种Fc融合蛋白，该蛋白保留了GDF-15的生物活性的同时提高了其蛋白的产量，延长了半衰期，使得大规模生产成为可能。经这种融合蛋白治疗的小鼠和猴子，胰岛素、葡萄糖和甘油三酯等关键代谢参数降低，即使在喂食高脂肪饮食的情况5-6周内体重也减少了10 ～ 24%。有四篇文章在同时间独立地报道了GDF-15特异性结合GDNF家族受体α样（GFRAL）并表征了GDF-15作用的神经元回路。所有研究小组都将小鼠GFRAL的表达定位于后脑内的两个区域：先前与饱腹感控制有关的区域，是血脑屏障外大脑的唯一部分，以及孤束核，其接收来自迷走神经的输入，调节肠道蠕动和分泌。该研究通过中枢机制提供了GDF-15-GFRAL介导的食物摄取调节的进一步证据，并呈现GDF-15Fc融合蛋白作为靶向该轴的潜在治疗剂。但是，对于这条途径还有很多待研究的地方。
美国NGM生物制药公司、XTAL生物结构公司和默克研究实验室的研究人员揭示出GDF-15通常仅当身体经历急性或长期的应激（包括接触损伤组织的有毒物质，如化疗药物，或者在肥胖或癌症等慢性疾病期间）时才有活性[7]。基于这些临床前发现，研究人员正在推进多种候选药物，包括一种经过优化的GDF-15变体NGM386，可激活它的同源受体，即GDNF受体α样蛋白（GDNF Receptor Alpha-like，GFRAL），研究证实结合到GFRAL蛋白上的GDF-15是保护小鼠在代谢应激条件下免受体重增加所必需的。它也证实了GFRAL蛋白与位于仅存在于脑干中的神经元表面上的受体酪氨酸激酶RET形成一种复合物，而且这些神经元成为调节身体体重的“紧急回路（emergency circuit）”的一部分。这种处于大脑深处的紧急回路位于通常与体重控制相关的那些区域之外。在此之前，能够激活这种回路的循环分子的身份仍然是未知的。通过结合到GFRAL蛋白上和活化RET，GDF-15扳动这种回路上的开关，从而导致厌食和体重减少。
科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到，患者体重减轻与血清中GDF-15水平升高相关，由此提出了GDF-15与体重调节之间的联系[8]；在动物模型中科学家们发现，GDF-15的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象[9]，这也让GDF-15成为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在希望。《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德（NVO）、礼来（LLY）、强生（JNJ）三家制药巨头研究人员的三篇独立文章，明确指出GFRAL是GDF-15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员减少GFRAL表达或阻断GFRAL与GDF-15相互作用，会导致进食增多和体重增加，以及葡萄糖耐量异常[10-12]。这是首次揭示GDF-15介导体重减轻的生理和细胞机制，并证明GFRAL的缺陷不利于GDF-15介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。研究人員表示，GFRAL作为GDF-15受体的确定，将推动这一领域的工作进展，包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对GDF-15-GFRAL信号通路的发现，将很快应用于临床研究，以充分评估其治疗肥胖的巨大潜力。 [5]Mc Pherron A.C.，Lawler A.M.，Lee S.J. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-superfamily member [J]. Nature，1997，387：83-90.
[6] M. Teresa Villanueva，Obesity：GDF-15 tells the brain to lose weight [J]. Nature Reviews Drug Discovery，2016，12：827-827.
[7] Hsu J.Y.，Crawley S.，Chen M. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF-15 [J]. Nature，2017，550： 255-259.
[8]Brown D.A.，Moore J.，Johnen H.，et al. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 in rheumatoid arthritis：a potential marker of erosive joint destruction [J]. Arthritis & Rheumatology，2007，56（3）：753-764.
[9]Chrysovergis K.，Wang X.，Kosak J.，et al. NAG-1/GDF-15 prevents obesity by increasing thermogenesis，lipolysis and oxidative metabolism [J]. International journal of obesity，2014，38（12）：1555.
[10]Mullican S.E.，Lin X.F.，Chen N.C.，et al. GFRAL is the receptor for GDF-15 and the ligand promotes weight [J]. Nature Medicine，2017，232（10）：1150-1157.
[11]Emmerson P.J.，Feng W.，Yong D.，et al. The metabolic effects of GDF-15 are mediated by the orphan receptor GFRAL[J]. Nature Medicine，2017，23（10）：1215-1219.
[12] Yang L.，Chih-Chuan Chang，Zhe Sun，et al. GFRAL is the receptor for GDF-15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand [J]. Nature Medicine，2017，23（10）： 1344-1346.
[13] Bozzetti F.，Mariani L. .Defining and classifying cancer cachexia：a proposal by the SCRINIO Working Group[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2009，33（4）：361-367.
[14] Gerstein H.C.，Guillaume P.，Sibylle Hess Growth Differentiation Factor 15 as a Novel Biomarker for Metformin[J]. Diabetes Care，2017，40 （2）： 280-283.
[15] Koo B.，Um S.H.，Seo D.S.，et al. Growth differentiation factor 15 predicts advanced fibrosis in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease [J]. Liver Int，2018，38（4）：695-705.
[16] Kim Y.I.，Hyun W.S.，et al. Epithelial cell-derived cytokines CST3 and GDF-15 as potential therapeutics for pulmonary fibrosis [J]. Cell Death Dis，2018，9（5）：506.
[17] Wang S.Y.，Li M.Y.，et al. Growth differentiation factor 15 promotes blood vessel growth by stimulating cell cycle progression in repair of critical-sized calvarial defect [J]. Scientific Reports，2017，7：9027.
关键词：生长分化因子15；GDF-15；肥胖治疗；受体
Abstract：Growth differentiation factor 15（GDF-15）is one of the types of inverting growth factor families，because of the wide variety of cells，there are many professional names. This paper briefly summarizes the research progress of GDF-15 in obesity treatment and other research situations，and discusses its value in basic research and clinical application.
Key words：growth differentiation factor 15；GDF-15；obesity treatment；receptor
生长分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15），也称非甾体抗炎药激活基因-1（nonsteroidal anti-inflammatory drug activated gene-1，NAG-1）、胎盘骨形态发生蛋白（placental bone morphogenetic protein，PLAB），是Bootcov[1]于1997年第一次从富含巨噬细胞相关基因的U937细胞株的cDNA库分离，最初被命名为巨噬细胞抑制因子-l（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1），属生长分化因子（GDFs）家族，是转化生长因子β超家族成员之一[2]。
经近些年研究显示，GDF-15水平在肿瘤、妊娠[3]、神经元损伤[4]以及骨骼肌发育异常[5]等各种疾病状态下增高。GDF-15在心血管疾病、癌症和神经系统中的表达、分泌和功能涉及多种调节机制，并且可调控不同细胞的反应，具有重要的生理作用。本文总结了GDF-15近期的一些研究进展，尤其是在肥胖治疗的方面，可为以后更深入的研究及临床使用提供参考。
一、GDF-15在肥胖治疗方面研究概况
肥胖是一个全球性的健康问题，会导致包括 2 型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病。据统计全球共有 19 亿人被列为超重，其中有 6 亿肥胖患者。截止到2017年1月，中国的肥胖人口数量已经赶超美国了，高达12%。
Amgen的一个科学家团队提供的研究显示：利用GDF-15的活性，可以通过肠-脑轴来降低肥胖小鼠和猴子的体重[6]。GDF-15在肥胖小鼠，大鼠和人血清中水平与瘦型对照组相比增加。小鼠中GDF-15基因的缺失导致体重增加，而过度表达导致小鼠体重降低和代谢参数的改善。然而，重组GDF-15作为治疗剂时血清半衰期较短，为了解决这个问题，研究人员设计了一种Fc融合蛋白，该蛋白保留了GDF-15的生物活性的同时提高了其蛋白的产量，延长了半衰期，使得大规模生产成为可能。经这种融合蛋白治疗的小鼠和猴子，胰岛素、葡萄糖和甘油三酯等关键代谢参数降低，即使在喂食高脂肪饮食的情况5-6周内体重也减少了10 ～ 24%。有四篇文章在同时间独立地报道了GDF-15特异性结合GDNF家族受体α样（GFRAL）并表征了GDF-15作用的神经元回路。所有研究小组都将小鼠GFRAL的表达定位于后脑内的两个区域：先前与饱腹感控制有关的区域，是血脑屏障外大脑的唯一部分，以及孤束核，其接收来自迷走神经的输入，调节肠道蠕动和分泌。该研究通过中枢机制提供了GDF-15-GFRAL介导的食物摄取调节的进一步证据，并呈现GDF-15Fc融合蛋白作为靶向该轴的潜在治疗剂。但是，对于这条途径还有很多待研究的地方。
美国NGM生物制药公司、XTAL生物结构公司和默克研究实验室的研究人员揭示出GDF-15通常仅当身体经历急性或长期的应激（包括接触损伤组织的有毒物质，如化疗药物，或者在肥胖或癌症等慢性疾病期间）时才有活性[7]。基于这些临床前发现，研究人员正在推进多种候选药物，包括一种经过优化的GDF-15变体NGM386，可激活它的同源受体，即GDNF受体α样蛋白（GDNF Receptor Alpha-like，GFRAL），研究证实结合到GFRAL蛋白上的GDF-15是保护小鼠在代谢应激条件下免受体重增加所必需的。它也证实了GFRAL蛋白与位于仅存在于脑干中的神经元表面上的受体酪氨酸激酶RET形成一种复合物，而且这些神经元成为调节身体体重的“紧急回路（emergency circuit）”的一部分。这种处于大脑深处的紧急回路位于通常与体重控制相关的那些区域之外。在此之前，能够激活这种回路的循环分子的身份仍然是未知的。通过结合到GFRAL蛋白上和活化RET，GDF-15扳动这种回路上的开关，从而导致厌食和体重减少。
科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到，患者体重减轻与血清中GDF-15水平升高相关，由此提出了GDF-15与体重调节之间的联系[8]；在动物模型中科学家们发现，GDF-15的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象[9]，这也让GDF-15成为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在希望。《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德（NVO）、礼来（LLY）、强生（JNJ）三家制药巨头研究人员的三篇独立文章，明确指出GFRAL是GDF-15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员减少GFRAL表达或阻断GFRAL与GDF-15相互作用，会导致进食增多和体重增加，以及葡萄糖耐量异常[10-12]。这是首次揭示GDF-15介导体重减轻的生理和细胞机制，并证明GFRAL的缺陷不利于GDF-15介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。研究人員表示，GFRAL作为GDF-15受体的确定，将推动这一领域的工作进展，包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对GDF-15-GFRAL信号通路的发现，将很快应用于临床研究，以充分评估其治疗肥胖的巨大潜力。 [5]Mc Pherron A.C.，Lawler A.M.，Lee S.J. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-superfamily member [J]. Nature，1997，387：83-90.
[6] M. Teresa Villanueva，Obesity：GDF-15 tells the brain to lose weight [J]. Nature Reviews Drug Discovery，2016，12：827-827.
[7] Hsu J.Y.，Crawley S.，Chen M. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF-15 [J]. Nature，2017，550： 255-259.
[8]Brown D.A.，Moore J.，Johnen H.，et al. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 in rheumatoid arthritis：a potential marker of erosive joint destruction [J]. Arthritis & Rheumatology，2007，56（3）：753-764.
[9]Chrysovergis K.，Wang X.，Kosak J.，et al. NAG-1/GDF-15 prevents obesity by increasing thermogenesis，lipolysis and oxidative metabolism [J]. International journal of obesity，2014，38（12）：1555.
[10]Mullican S.E.，Lin X.F.，Chen N.C.，et al. GFRAL is the receptor for GDF-15 and the ligand promotes weight [J]. Nature Medicine，2017，232（10）：1150-1157.
[11]Emmerson P.J.，Feng W.，Yong D.，et al. The metabolic effects of GDF-15 are mediated by the orphan receptor GFRAL[J]. Nature Medicine，2017，23（10）：1215-1219.
[12] Yang L.，Chih-Chuan Chang，Zhe Sun，et al. GFRAL is the receptor for GDF-15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand [J]. Nature Medicine，2017，23（10）： 1344-1346.
[13] Bozzetti F.，Mariani L. .Defining and classifying cancer cachexia：a proposal by the SCRINIO Working Group[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2009，33（4）：361-367.
[14] Gerstein H.C.，Guillaume P.，Sibylle Hess Growth Differentiation Factor 15 as a Novel Biomarker for Metformin[J]. Diabetes Care，2017，40 （2）： 280-283.
[15] Koo B.，Um S.H.，Seo D.S.，et al. Growth differentiation factor 15 predicts advanced fibrosis in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease [J]. Liver Int，2018，38（4）：695-705.
[16] Kim Y.I.，Hyun W.S.，et al. Epithelial cell-derived cytokines CST3 and GDF-15 as potential therapeutics for pulmonary fibrosis [J]. Cell Death Dis，2018，9（5）：506.
[17] Wang S.Y.，Li M.Y.，et al. Growth differentiation factor 15 promotes blood vessel growth by stimulating cell cycle progression in repair of critical-sized calvarial defect [J]. Scientific Reports，2017，7：9027.