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关键词：有毒中药；炮制减毒；配伍减毒；综述
中图分类号：R285.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）10-0104-03
随着中药的广泛使用，人们对中药的安全性也日趋关注和重视，尤其近年来，国内外报道中药中毒事件使人们对中药的安全性产生怀疑。中药的“毒”性是在功效的表征过程中逐渐被发现的，其毒性受到诸多因素的影响，通过准确辨证、配伍使用可达到减毒增效的目。有“毒”中药是在中药毒性理论指导下使用的，其有别于化药毒性。本文基于中医对中药毒性的认识，就近年有关中药“毒”性研究进展综述如下。
1 中医对中药毒性的认识
中药药性理论包括四气五味、归经、升降浮沉及有毒无毒，即中药毒性是中药药性理论的重要组成部分。中药的毒性有轻重之分，重者可对机体造成强烈的伤害，甚者危及生命，也就是现代药理学上的毒性作用；还有一种广义上的中药毒性，其中包括中药的偏性，中医常常利用中药的偏性来治疗或者纠正机体病理状态上的“偏性”，但中药的偏性如果使用不当，也会对机体造成损害，这是伴随着药物治疗作用而同时发生一种毒副作用。
关于中药毒性，《神农本草经》首先提出有毒、无毒概念，并创三品分类标准，将有毒中药列为下品，认为“多毒，不可久服”。《素问·五常政大论篇》提出大毒、常毒、小毒中药的治病原则，后世的本草著作多延用此分类方法。陶弘景《本草经集注》将有毒中药分为大毒、有毒和小毒三级；陈藏器《本草拾遗》、李时珍《本草纲目》将其分为大毒、有毒、小毒、微毒四级[1]。2010年版《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）总计收载有毒中药83种，根据中药毒性的强弱，将有“毒”中药分为大毒（10种）、有毒（42种）、小毒（31种）3个不同的等级。目前，有关中药有毒无毒的区分及其分级均是沿用传统经验和中医药古代文献记载，然而我们对古代有关有毒中药的
界定范围及其分级标准目前并不十分明了。有的学者建议根据现代毒理学的研究结果并结合有关毒性强弱的分类的参考标准，明确有毒中药的定义并制定毒性分级标准，并对《药典》的有毒中药及其分级重新修订[2]。
中医先贤在与疾病作斗争中不仅认识到中药的毒性，而且还注意到了药物间相互作用产生的毒性及其对药效的影响，总结了中药配伍用药的禁忌，即“十八反”和“十九畏”。我国近代学者采用现代药理学和毒理学方法对上述配伍禁忌进行了研究。有报道，乌头与半夏、瓜蒌、贝母、白及、白蔹，甘草与大戟、芫花、甘遂、海藻配伍后毒性有不同程度的增加，表明十八反具有一定的科学依据[3]。但也有些学者认为，十八反、十九畏并非绝对，在治疗某些特殊疾病时相互配伍亦可能会达到意想不到的治疗效果，如樊氏[4]收集了乌头（附子）与半夏、海藻与甘草、人参（党参）与五灵脂临床合用的大量中药处方没有发现明显的毒性；此外，尚有中医临床大家善用中药十八反以治疗一些疑难杂病[5]。总之，有关中药配伍的十八反和十九畏问题并未形成共识，尚需进一步的系统研究。
2 中医的控毒理论和方法
有毒中药虽然具有一定的毒性，但如果合理配伍使用可达到增效减毒的效果。在临床实践中，诸多医家对于有毒中药的应用积累了丰富的经验，建立了控制和驾驭中药毒性的理论和方法[6]，其中炮制减毒和配伍减毒是最常见的2种控毒方法。
2.1 炮制减毒
中药炮制是中药学的重要组成部分。绝大部分中药在用于治病之前，需要经过炮制制成饮片[7]。炮制具有增加疗效和/或降低中药毒性的作用。如通过净制可除去有害部位或夹杂的有毒物质，通过炮制可以降低毒性成分的含量，减少毒性。如巴豆是剧烈的泻下药，其所含的巴豆油是既有毒又有效的成分，巴豆生品含巴豆油为40%～60%，泻下作用峻烈，毒性较大，从宋代开始，一直应用加热后压榨去油的炮制方法加工巴豆，使巴豆毒素加热变性，压榨降低巴豆油的含量，达到降低毒性，缓和泻下作用之目的。《药典》规定，巴豆霜的含脂肪油量为18.0%～20.0%，该范围可以控制巴豆霜的有效性和安全性[8]。苍术中过量的挥发油对生物体有害，经过麸炒或炒焦后可降低挥发油的含量，缓和苍术的苦燥之性[9]。再如苦杏仁、白果、郁李仁等均含有苦杏仁苷（氰苷），氰苷在体内被酶水解产生氰氢酸，是一种强烈的细胞毒物质，采用加热炮制，如炒、燀、蒸等可使苦杏仁酶失去活性，达到杀酶保苷，防止毒性成分生成的目的[10]。生品半夏具有很强的刺激作用，但炮制品半夏几乎没有任何刺激性[11]。中药附子具有较强的心脏毒性，但其炮制品中的有毒成分乌头碱含量明显下降，而且在所含的乌头碱中毒性强的双酯链的乌头碱含量减低，而增加了毒性较低的单酯链乌头碱比例，因此附子经传统的“蒸”法炮制不仅降低了有毒成分的含量，而且还调整附子中各类生物碱的比例，从而达到降低毒性保存药效目的[12-15]。
2.2 配伍减毒
中医控毒的另一个方法就是配伍减毒。《内经》有关君、臣、佐、使的配方理论中，佐药的定义就是指配合君臣药治疗兼证，或抑制君臣药的毒性，或起反佐作用的药物。如传统中药方剂十枣汤，以大枣煎汤送服芫花、甘遂、大戟末，通过大枣护中补脾的作用，缓和三者对胃肠道的刺激。四逆汤中君药附子大辛大热，温肾壮阳、祛寒救逆；臣药干姜辛热，温中散寒、助阳通脉；佐使炙甘草固护阴液，缓干姜、附子的燥烈之性，制附子毒性。实验研究表明，四逆汤中甘草可起到拮抗附子毒性的配伍减毒作用，而且在减毒的同时其抗炎镇痛的药效学作用并未受到影响[16]。
中药“七情”配伍理论，是从中药药性理论角度进行配伍减毒。中药药性主要指四气（寒热温凉）和升降浮沉等，将药性相反的两个中药联合使用，使之相互制约达到对立的统一，从而防止某味中药药性（如热或寒）过度表达而产生不良反应。如大黄附子汤中苦寒之大黄配辛温之附子，半夏泻心汤中辛温之半夏配苦寒之黄连。一寒一热，既可缓和药物毒性，又能相反相成增强疗效。实验研究也表明寒性药大黄可以明显拮抗热性药附子的毒性[17]。 另外，中药“七情配伍”的理论是在长期临床实践中对不同中药组对配伍所产生的药理学（药效和毒性）作用的归纳与总结。中药组对配伍有7种情况：单行、相须、相使、相恶、相畏、相杀、相反，揭示了中药配伍的四大规律（增效、减毒、减效、增毒）。其中相杀、相畏配伍是针对有毒中药的配伍减毒，相杀即一种药物能减轻或消除另一种药物的毒性或偏性，相畏是指一种药物的毒性或偏性能被另一种药物减轻或消除。历代本草记录了大量的中药之间相杀、相畏关系的配伍范例。笔者对于古代文献所记载的附子相杀（远志、防风杀附子毒）和相畏（附子畏防风、甘草、黄芪）理论，平行比较了附子配伍甘草、黄芪、防风和远志的急性毒性和心脏毒性，结果显示，附子配伍甘草和黄芪后能够明显提高附子的半数致死剂量和附子心脏毒性的半数中毒剂量，甘草和黄芪对附子的毒性具有明显的减毒作用[16，18]。中药雄黄能够治疗白血病，但雄黄的有毒有效成分是三氧化二砷。在临床应用中常易发生中毒及不良反应，根据中药配伍理论及方法方法制备中药雄黄复方制剂则收到增加疗效和降低毒性的效果[19]。近年来学者对于有毒中药如附子[20]、黄药子[21]、雷公藤[22]、关木通[23]等进行的配伍减毒实验研究表明，通过配伍能够减轻或者消除药物的毒性。
3 影响中药毒性的因素
3.1 品种有误
不少中药的植物基原不是一种植物，而是两种甚至多种植物，这就意味着在同一个中药名称下会有两种或更多的不同植物。这些同一个中药名称的不同植物，它们或是同属不同种、或是同科不同属，甚至不同科的植物。其中有的有毒，有的无毒，有的毒大，有的毒小。国外发生的中药防己肾毒性就是由于品种混淆而导致的严重不良反应[24]。中药防己项下有粉防己、广防己等数种不同科属的植物，其中粉防己（Stephaniae tetrandrae）具有减肥作用，并没有肾脏毒性，但误用广防己（Radix Aristolchiae Fangchi）减肥而引起肾毒性。木通也是如此，在“木通”名下有川木通、白木通、关木通（Caulis Aristolochiae Manshuriensis）。结果大量使用关木通造成药物性肾毒性[25]。此外，国外报道的千里光可以引起肝脏毒性，但它们所用的千里光是欧千里光（Senecieo vulgaris），而我国入药的千里光只有一种：Herba Senecionis Scandentis。二者虽然为同属植物，但因品种不同，因而有毒成分（不饱和的吡咯里西定生物碱）含量和毒性迥然不同[26]。如果用欧千里光的毒性实验结果来推断我国药用千里光的毒性，显然是缺乏科学依据的外延。为了防止毒性的发生，国家食品药品监督管理局（SFDA）已经禁止使用广防己和关木通；同时为了中药品种的同名异物现象，SFDA正在进行相关工作，最终作到一名一药。
3.2 提取工艺
不同的提取制备工艺将会得到中药的不同提取物，例如水提物、乙醇提取物等，这些不同提取物的毒性可能有较大的差别。由于千里光中有毒成分不饱和的吡咯里西定生物碱是水难溶的，因此采用中医药传统的水煎煮制备工艺，千里光有毒成分的得率就很低，中成药千柏鼻炎片是采用水提取的制备工艺，因而该药几乎检测不到不饱和的吡咯里西定生物碱，甚至有人报道，我国药用千里光的水提取物不仅没有肝毒性作用，反而在一定剂量下还有保肝作用[27]。现在时而见到这样一个似是而非的逻辑：一个化合物有毒→含有该有毒成分的中药就一定有毒→含有该中药的复方配伍制剂也一定有毒。通过上述论述，显然这一思维程式是缺乏试验数据支持的推理。
不仅提取方法不同会影响中药毒性的有无和强弱，而且即使同一种提取工艺，而工艺参数不同也会影响中药的毒性，如用水煎煮附子可以降解有毒成分乌头碱，不同的煎煮时间其生物碱的含量明显不同，2 h或更长时间的煎煮将会明显降低附子的毒性[28-29]。
3.3 药不对“证”
中医治疗疾病特色之一就是辨证施治，讲究药证相符，热证当用寒性药物，寒证当用热性药物。所谓寒则热之，热则寒之。如药证不符则易于出现不良反应，只要用药对证，其毒性则明显减轻，正如古人所云“有故无殒，亦无殒矣”。如附子的《药典》推荐用量为3～15 g，但对于阴（寒）证患者，有医家常超量使用附子，并延长附子的煎煮时间进行控毒[30]。
中医治病讲究因时、因地、因人而异，因此，除了上述影响因素之外，中药材的产地、时令、地区、患者个体差异等因素也会影响中药的毒性[31]。
4 小结
近年来，中药毒理学的研究取得了长足的进展，一些新的方法和新的技术，如代谢组学技术、蛋白质组学技术、生物芯片等技术也应用于中药毒理学的研究，大大促进了中药毒理学的研究水平。但中药毒理学研究也存在不足，如中药毒性的评价多借鉴化药毒理学方法，在中药的安全性评价中未能够充分考虑到诸如中药成分的复杂性、毒-证的相关性、炮制减毒、复方配伍减毒等中医药特点等。笔者认为，在中药毒理学的研究中，不仅要采用先进的研究思路和模式，以及新的技术和方法，并结合中医药的特点进行研究，才能形成中药毒性特有的评价方法和理论。
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（收稿日期：2013-05-02，编辑：蔡德英）
中图分类号：R285.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）10-0104-03
随着中药的广泛使用，人们对中药的安全性也日趋关注和重视，尤其近年来，国内外报道中药中毒事件使人们对中药的安全性产生怀疑。中药的“毒”性是在功效的表征过程中逐渐被发现的，其毒性受到诸多因素的影响，通过准确辨证、配伍使用可达到减毒增效的目。有“毒”中药是在中药毒性理论指导下使用的，其有别于化药毒性。本文基于中医对中药毒性的认识，就近年有关中药“毒”性研究进展综述如下。
1 中医对中药毒性的认识
中药药性理论包括四气五味、归经、升降浮沉及有毒无毒，即中药毒性是中药药性理论的重要组成部分。中药的毒性有轻重之分，重者可对机体造成强烈的伤害，甚者危及生命，也就是现代药理学上的毒性作用；还有一种广义上的中药毒性，其中包括中药的偏性，中医常常利用中药的偏性来治疗或者纠正机体病理状态上的“偏性”，但中药的偏性如果使用不当，也会对机体造成损害，这是伴随着药物治疗作用而同时发生一种毒副作用。
关于中药毒性，《神农本草经》首先提出有毒、无毒概念，并创三品分类标准，将有毒中药列为下品，认为“多毒，不可久服”。《素问·五常政大论篇》提出大毒、常毒、小毒中药的治病原则，后世的本草著作多延用此分类方法。陶弘景《本草经集注》将有毒中药分为大毒、有毒和小毒三级；陈藏器《本草拾遗》、李时珍《本草纲目》将其分为大毒、有毒、小毒、微毒四级[1]。2010年版《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）总计收载有毒中药83种，根据中药毒性的强弱，将有“毒”中药分为大毒（10种）、有毒（42种）、小毒（31种）3个不同的等级。目前，有关中药有毒无毒的区分及其分级均是沿用传统经验和中医药古代文献记载，然而我们对古代有关有毒中药的
界定范围及其分级标准目前并不十分明了。有的学者建议根据现代毒理学的研究结果并结合有关毒性强弱的分类的参考标准，明确有毒中药的定义并制定毒性分级标准，并对《药典》的有毒中药及其分级重新修订[2]。
中医先贤在与疾病作斗争中不仅认识到中药的毒性，而且还注意到了药物间相互作用产生的毒性及其对药效的影响，总结了中药配伍用药的禁忌，即“十八反”和“十九畏”。我国近代学者采用现代药理学和毒理学方法对上述配伍禁忌进行了研究。有报道，乌头与半夏、瓜蒌、贝母、白及、白蔹，甘草与大戟、芫花、甘遂、海藻配伍后毒性有不同程度的增加，表明十八反具有一定的科学依据[3]。但也有些学者认为，十八反、十九畏并非绝对，在治疗某些特殊疾病时相互配伍亦可能会达到意想不到的治疗效果，如樊氏[4]收集了乌头（附子）与半夏、海藻与甘草、人参（党参）与五灵脂临床合用的大量中药处方没有发现明显的毒性；此外，尚有中医临床大家善用中药十八反以治疗一些疑难杂病[5]。总之，有关中药配伍的十八反和十九畏问题并未形成共识，尚需进一步的系统研究。
2 中医的控毒理论和方法
有毒中药虽然具有一定的毒性，但如果合理配伍使用可达到增效减毒的效果。在临床实践中，诸多医家对于有毒中药的应用积累了丰富的经验，建立了控制和驾驭中药毒性的理论和方法[6]，其中炮制减毒和配伍减毒是最常见的2种控毒方法。
2.1 炮制减毒
中药炮制是中药学的重要组成部分。绝大部分中药在用于治病之前，需要经过炮制制成饮片[7]。炮制具有增加疗效和/或降低中药毒性的作用。如通过净制可除去有害部位或夹杂的有毒物质，通过炮制可以降低毒性成分的含量，减少毒性。如巴豆是剧烈的泻下药，其所含的巴豆油是既有毒又有效的成分，巴豆生品含巴豆油为40%～60%，泻下作用峻烈，毒性较大，从宋代开始，一直应用加热后压榨去油的炮制方法加工巴豆，使巴豆毒素加热变性，压榨降低巴豆油的含量，达到降低毒性，缓和泻下作用之目的。《药典》规定，巴豆霜的含脂肪油量为18.0%～20.0%，该范围可以控制巴豆霜的有效性和安全性[8]。苍术中过量的挥发油对生物体有害，经过麸炒或炒焦后可降低挥发油的含量，缓和苍术的苦燥之性[9]。再如苦杏仁、白果、郁李仁等均含有苦杏仁苷（氰苷），氰苷在体内被酶水解产生氰氢酸，是一种强烈的细胞毒物质，采用加热炮制，如炒、燀、蒸等可使苦杏仁酶失去活性，达到杀酶保苷，防止毒性成分生成的目的[10]。生品半夏具有很强的刺激作用，但炮制品半夏几乎没有任何刺激性[11]。中药附子具有较强的心脏毒性，但其炮制品中的有毒成分乌头碱含量明显下降，而且在所含的乌头碱中毒性强的双酯链的乌头碱含量减低，而增加了毒性较低的单酯链乌头碱比例，因此附子经传统的“蒸”法炮制不仅降低了有毒成分的含量，而且还调整附子中各类生物碱的比例，从而达到降低毒性保存药效目的[12-15]。
2.2 配伍减毒
中医控毒的另一个方法就是配伍减毒。《内经》有关君、臣、佐、使的配方理论中，佐药的定义就是指配合君臣药治疗兼证，或抑制君臣药的毒性，或起反佐作用的药物。如传统中药方剂十枣汤，以大枣煎汤送服芫花、甘遂、大戟末，通过大枣护中补脾的作用，缓和三者对胃肠道的刺激。四逆汤中君药附子大辛大热，温肾壮阳、祛寒救逆；臣药干姜辛热，温中散寒、助阳通脉；佐使炙甘草固护阴液，缓干姜、附子的燥烈之性，制附子毒性。实验研究表明，四逆汤中甘草可起到拮抗附子毒性的配伍减毒作用，而且在减毒的同时其抗炎镇痛的药效学作用并未受到影响[16]。
中药“七情”配伍理论，是从中药药性理论角度进行配伍减毒。中药药性主要指四气（寒热温凉）和升降浮沉等，将药性相反的两个中药联合使用，使之相互制约达到对立的统一，从而防止某味中药药性（如热或寒）过度表达而产生不良反应。如大黄附子汤中苦寒之大黄配辛温之附子，半夏泻心汤中辛温之半夏配苦寒之黄连。一寒一热，既可缓和药物毒性，又能相反相成增强疗效。实验研究也表明寒性药大黄可以明显拮抗热性药附子的毒性[17]。 另外，中药“七情配伍”的理论是在长期临床实践中对不同中药组对配伍所产生的药理学（药效和毒性）作用的归纳与总结。中药组对配伍有7种情况：单行、相须、相使、相恶、相畏、相杀、相反，揭示了中药配伍的四大规律（增效、减毒、减效、增毒）。其中相杀、相畏配伍是针对有毒中药的配伍减毒，相杀即一种药物能减轻或消除另一种药物的毒性或偏性，相畏是指一种药物的毒性或偏性能被另一种药物减轻或消除。历代本草记录了大量的中药之间相杀、相畏关系的配伍范例。笔者对于古代文献所记载的附子相杀（远志、防风杀附子毒）和相畏（附子畏防风、甘草、黄芪）理论，平行比较了附子配伍甘草、黄芪、防风和远志的急性毒性和心脏毒性，结果显示，附子配伍甘草和黄芪后能够明显提高附子的半数致死剂量和附子心脏毒性的半数中毒剂量，甘草和黄芪对附子的毒性具有明显的减毒作用[16，18]。中药雄黄能够治疗白血病，但雄黄的有毒有效成分是三氧化二砷。在临床应用中常易发生中毒及不良反应，根据中药配伍理论及方法方法制备中药雄黄复方制剂则收到增加疗效和降低毒性的效果[19]。近年来学者对于有毒中药如附子[20]、黄药子[21]、雷公藤[22]、关木通[23]等进行的配伍减毒实验研究表明，通过配伍能够减轻或者消除药物的毒性。
3 影响中药毒性的因素
3.1 品种有误
不少中药的植物基原不是一种植物，而是两种甚至多种植物，这就意味着在同一个中药名称下会有两种或更多的不同植物。这些同一个中药名称的不同植物，它们或是同属不同种、或是同科不同属，甚至不同科的植物。其中有的有毒，有的无毒，有的毒大，有的毒小。国外发生的中药防己肾毒性就是由于品种混淆而导致的严重不良反应[24]。中药防己项下有粉防己、广防己等数种不同科属的植物，其中粉防己（Stephaniae tetrandrae）具有减肥作用，并没有肾脏毒性，但误用广防己（Radix Aristolchiae Fangchi）减肥而引起肾毒性。木通也是如此，在“木通”名下有川木通、白木通、关木通（Caulis Aristolochiae Manshuriensis）。结果大量使用关木通造成药物性肾毒性[25]。此外，国外报道的千里光可以引起肝脏毒性，但它们所用的千里光是欧千里光（Senecieo vulgaris），而我国入药的千里光只有一种：Herba Senecionis Scandentis。二者虽然为同属植物，但因品种不同，因而有毒成分（不饱和的吡咯里西定生物碱）含量和毒性迥然不同[26]。如果用欧千里光的毒性实验结果来推断我国药用千里光的毒性，显然是缺乏科学依据的外延。为了防止毒性的发生，国家食品药品监督管理局（SFDA）已经禁止使用广防己和关木通；同时为了中药品种的同名异物现象，SFDA正在进行相关工作，最终作到一名一药。
3.2 提取工艺
不同的提取制备工艺将会得到中药的不同提取物，例如水提物、乙醇提取物等，这些不同提取物的毒性可能有较大的差别。由于千里光中有毒成分不饱和的吡咯里西定生物碱是水难溶的，因此采用中医药传统的水煎煮制备工艺，千里光有毒成分的得率就很低，中成药千柏鼻炎片是采用水提取的制备工艺，因而该药几乎检测不到不饱和的吡咯里西定生物碱，甚至有人报道，我国药用千里光的水提取物不仅没有肝毒性作用，反而在一定剂量下还有保肝作用[27]。现在时而见到这样一个似是而非的逻辑：一个化合物有毒→含有该有毒成分的中药就一定有毒→含有该中药的复方配伍制剂也一定有毒。通过上述论述，显然这一思维程式是缺乏试验数据支持的推理。
不仅提取方法不同会影响中药毒性的有无和强弱，而且即使同一种提取工艺，而工艺参数不同也会影响中药的毒性，如用水煎煮附子可以降解有毒成分乌头碱，不同的煎煮时间其生物碱的含量明显不同，2 h或更长时间的煎煮将会明显降低附子的毒性[28-29]。
3.3 药不对“证”
中医治疗疾病特色之一就是辨证施治，讲究药证相符，热证当用寒性药物，寒证当用热性药物。所谓寒则热之，热则寒之。如药证不符则易于出现不良反应，只要用药对证，其毒性则明显减轻，正如古人所云“有故无殒，亦无殒矣”。如附子的《药典》推荐用量为3～15 g，但对于阴（寒）证患者，有医家常超量使用附子，并延长附子的煎煮时间进行控毒[30]。
中医治病讲究因时、因地、因人而异，因此，除了上述影响因素之外，中药材的产地、时令、地区、患者个体差异等因素也会影响中药的毒性[31]。
4 小结
近年来，中药毒理学的研究取得了长足的进展，一些新的方法和新的技术，如代谢组学技术、蛋白质组学技术、生物芯片等技术也应用于中药毒理学的研究，大大促进了中药毒理学的研究水平。但中药毒理学研究也存在不足，如中药毒性的评价多借鉴化药毒理学方法，在中药的安全性评价中未能够充分考虑到诸如中药成分的复杂性、毒-证的相关性、炮制减毒、复方配伍减毒等中医药特点等。笔者认为，在中药毒理学的研究中，不仅要采用先进的研究思路和模式，以及新的技术和方法，并结合中医药的特点进行研究，才能形成中药毒性特有的评价方法和理论。
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（收稿日期：2013-05-02，编辑：蔡德英）