探讨肝X受体(liver X receptor,LXR)对糖尿病小鼠肾脏脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)表达的影响及可能机制。
方法在体研究部分:糖尿病db/db小鼠和对照的db/m小鼠分别予以LXR激动剂TO901317(3 mg·kg-1·d-1)灌胃处理7 d,采用免疫组织化学、实时荧光定量PCR、蛋白印迹法检测FAS和活化型固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein-1,SREBP-1)的表达水平。离体研究部分:TO901317(10 μmol/L)刺激小鼠近曲小管上皮细胞系(MCT细胞)24 h,或转染SREBP-1c表达质粒。LXR或SREBP-1c表达质粒转染人胚肾细胞系(HEK293细胞)12 h,分别采用实时荧光定量PCR、转染荧光素酶报告基因等方法,检测FAS表达和FAS启动子活性水平。
结果免疫组化结果显示FAS蛋白主要表达在肾皮质,肾小球表达量较少。同对照组db/m小鼠相比,db/db小鼠肾脏FAS mRNA和蛋白水平均明显降低(P<0.05);TO901317处理可使db/db小鼠肾脏FAS mRNA表达升高1.3倍(P<0.01);db/m小鼠肾脏SREBP-1的mRNA升高5.1倍(P<0.01),db/db小鼠肾脏SREBP-1的mRNA升高17倍(P<0.01);TO901317也能上调MCT细胞FAS的mRNA表达水平,升高1.5倍(P<0.05);过表达SREBP-1c也可使MCT细胞中FAS mRNA的表达量增加1.8倍(P<0.05);不仅如此,LXR的激活、过表达LXR或SREBP-1c能增加HEK293细胞FAS基因启动子活性(P<0.01)。
结论LXR能够通过其本身的直接作用和SREBP-1c的间接作用上调肾脏FAS的表达,LXR可能介导了糖尿病肾脏的脂质代谢紊乱过程。