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摘要：尽管治疗有所进步，肺癌仍然是全世界范围内与癌症相关的死亡的主要原因，这很大程度上与许多患者在初诊时已经患有晚期疾病有关。由于大多数肺癌最初以结节的形式出现，因此将肺结节正确分类为早期肺癌对于降低肺癌的发病率和死亡率至关重要。人工智能（AI）算法在恶性病变的自动检测，分割和计算机辅助诊断中起着至关重要的作用。在现有算法中，放射学及基于深度学习的类型似乎是最有前途的。这篇综述将从计算机辅助诊断的放射学和深度学习方面概述AI在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用最近取得的进展。
关键词：人工智能;放射学;深度学习;计算机辅助诊断;肺结节;肺癌
【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-337-03
根据世界卫生组织的数据[1]，在全世界与癌症相关的死亡中，肺癌是最常见的原因。尽管肺癌的一年生存率有所提高，但五年或五年以上的净生存率低至13.8%[2]，这主要因为最初诊断时，高达55%的患者已经处于肺癌晚期阶段 [3]。孤立的肺结节其中很大一部分可能是可以治愈的早期肺癌，因此肺结节作为早期肺癌的准确分类对于降低肺癌的发病率和死亡率至关重要。幸运的是，胸部低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，LDCT）被认为是肺癌筛查的主要方法[4-6]。但是，尽管通过LDCT可以提高对肺结节检测的敏感性，但对肺癌诊断的特异性仍然较低[5]。与高死亡率和高发病率相关的肺癌需要对肺癌筛查技术进行改进和修改，而解决此问题的一种可能方法是使用人工智能（artificial intelligence，AI）。就肺结节分类及肺癌筛查而言，人工智能提供了一些算法来帮助放射科医生，此类技术可以用计算机辅助诊断系统（computer aided diagnosis System， CAD）的通用名称来表示，它可以识别候选结节并检索尽可能多的诊断相关信息。本文将从计算机辅助诊断的放射学和深度学习方面对AI在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用研究进展进行综述。
1、用于检测和诊断肺结节的计算机辅助系统
人工智能被定义为一门计算机科学学科，专注于创造能够感知世界并执行类似于人类的机器，最初的AI算法用于简单数据的分析，是由程序员进行硬编码的，无法识别未经特别编程的模式[7]。机器学习（Machine learning，ML）是AI的一个子领域，算法可以识别和学习复杂数据集中的模式以产生智能预测，而不是通过显式编程来实现[8]。但是，大多数传统的ML算法仍然需要人工输入，并且这种算法能够评估的模式仍然相当简单。肺结节识别过程中使用的算法以计算机辅助诊断系统的通用名称进行引用。CAD系统分为两个子类别：计算机辅助检测（CADe）和计算机辅助诊断（CADx）系统，用于检测肺结节的CAD系统通常包括四个阶段：肺分割，结节检测，特征分析和假阳性消除[9]。为了应对这些挑战，许多研究人员已经探索了从肺结节中提取信息以提高结节检测的敏感性。在现有方法中，用于肺结节检测的CAD在2000年代初开始使用传统的ML方法，研究人员手动提取CT图像中节点的特征和属性，并将其输入到分类器或神经网络中，例如支持向量机（SVM）[10]。
用于肺结节的传统CAD算法基于以下主要步骤：肺分割以及肺结节的检测和分类。首先是肺部分割，方法是从输入的CT图像中去除背景和不需要的区域以缩小图像区域以进行进一步检查。多年来，已为此目的开发了许多算法，第一种方法集中于二维（2D）和三维（3D）区域增长算法[11]，其他广泛使用的算法是有效轮廓模型[12]。近年来，深度学习算法具有较低的敏感度和准确性，已经取代了传统方法。当前最先进的方法是利用统计有限元分析或三维肺分割，通过对抗性神经网络训练得到改进[13]。其次是进行结节候选检测，以识别怀疑是恶性肺结节的肺内结构。已经发布了许多算法来完成结节检测任务，其中，多个灰度阈值被认为是最好的[14]，但是，基于形状和模板匹配的算法，以及具有凸度模型和基于滤波的形态学方法，也能够成功地高精度检测候选结节。在2019年，提出了多边形逼近算法，随后在2020年提出了神经进化方案[15]。自2016年以来，深度学习网络在结节检测中发挥了重要作用。
所选特征的数量和用于分类的ML模型的类型取决于所使用的CAD系统的类型。尽管传统的ML CAD成功地辅助了结节的检测，但是传统的ML的一个陷阱是过拟合，因为对于特定的训练数据集，明显的高算法性能无法在其他独立的数据集上得到复制[10]。尽管到目前为止进行了所有研究，但仍然非常需要改進用于肺癌诊断的现有CAD算法。
2、放射学在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用
肺结节是低对比度的组织，很难与周围环境区分开，但是，每个结节都包含可由ML中的“特征”表示的特征，对于医学成像，这些功能通常是数字的。在开发CAD系统的同时，有研究提出了现有的CAD算法的主要缺点是缺乏对可用于确定已识别结节是癌性还是良性的一组特征的严格定义，因此定义了一个新的概念，叫做radimics，放射学[16]。 放射学是与从图像中提取一组特征有关的不断发展的领域，这允许将医学图像自动分类到预定义的组中，该过程包括一系列连续的步骤，包括图像采集和预处理，所需感兴趣区域的分割，定义特征的计算，特征工程以及分类模型的构建[17]。Radiomics是基于使用数据特征化算法从单个图像中提取大量特征的基础，这些特征有助于识别隐藏在人类专家的肉眼中的癌症特征。但是，放射线图像处理管道比简单的特征提取包含更多的步骤。放射学特征计算之前采取的步骤是对感兴趣区域（ROI）进行分割，由于缺乏准确的“金标准”技术来进行肺结节分割，因此在大多数情况下需要手动进行分割[18]。每种放射组学分析的第三部分是肺结节分类—执行以下任务之一的模型选择过程：（I）将分析结节分为两类：恶性或良性;（II）预测对治疗的反应（主要是放射治疗）;或（III）预测患者的整体存活率[19]。 研究表明，放射线学可以提高基于低剂量计算机断层扫描（LDCT）的肺癌筛查和肺结节分类的准确率，可以很好的将良性和恶性肺结节进行分类[20]。为了对孤立的肺结节进行初步评估和监测，英国胸科学会[21]（BTS）指南通过计算结节的体积倍增时间（VDT）来评估结节的稳定性和增长率，因为NELSON肺癌筛查试验的数据表明， VDT可以评估恶性肿瘤的可能性[22]。有研究在基于纹理的基础上所提取出来的放射特征来对结节进行分类，结果在良恶性结节的分类中达到了82.7%的准确性[23]。在另一项研究中，他们将筛查良性肺结节与肺癌的病人分成两组，从每个结节中提取放射特征来用于预测随后出现的癌症，结果随机森林分类器中的特征预测到结节将在1年和2年内癌变，其准确度分别为80%和79%[24]。
基于低剂量计算机断层扫描（LDCT）图像计算的放射学特征经常用于肺癌的筛查和诊断，研究表明[4]，与分子或血液测试不同，该方法支持早期发现肺癌。全国肺部筛查试验证明了放射性组学在早期发现恶性肺结节方面的有效性，筛查组与肺癌相关的死亡人数比对照组低20%[25]。有研究证明放射线学是区分恶性肿瘤和良性肿瘤的有效工具，其准确度为79.06%，灵敏度为78.00%，特异性为76.11%[26]。在另一项研究中[27]，提供了53个特征的放射性标记，可以对恶性结节和良性结节进行分类，其曲线下面积（AUC）等于72%。
3、深度学习在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用
深度学习（DL）算法的发展使机器能够处理高维数据，例如多维解剖图像和视频，DL是ML的一个子领域，它描述了受人脑结构和功能启发的学习算法[13]。多年来，随着技术的不断发展，已经开发了不同的深度学习技术[28]，例如卷积神经网络（CNN），生成对抗模型（GAN），深度自动编码器（DAN），卷积自动编码器（CAE），递归神经网络（RNN），等。近年来，深度学习方法已应用于胸腔成像的多个方面，比如量化弥漫性肺部疾病、结核或肺炎的检测以及肺结节的评估，而DL在胸腔成像中最常见的用途是此时的肺结节评估[3]。DL在肺结节分类中的使用比较研究表明，其优于标准ML技术。有研究在2017年推出了一种基于Lung-RADS的DL系统，该系统在结节分类性能上超过了传统的ML，同时保持观察者间的可变性可与四个有经验的人类观察者相提并论[29]。在2018年，研究報道了一种通用的DL系统，它有可能成为肺癌检测的有价值的工具，因为它在区分恶性结节和良性结节方面达到了91.2%的准确率[30]。 在2019年，研究报道了一个DL网络，该网络使用深度卷积神经网络（DCNN）研究了CT图像中肺结节的自动分类，结果显示可以区分出66.7%的良性结节和93.9%的恶性结节[31]。。
深度神经网络已成功用于许多与自动图像识别相关的应用中，在分析肺癌图像时，深度神经网络主要用于执行两项关键任务：（I）肺结节的检测和分割;（II）肺结节的分类[32]。有研究[33]描述了一种基于多模式稀疏表示的分类（mSRC）方法来诊断肺癌，他们的研究捕获了穿刺活检标本，并自动分割了4372个细胞核区域以进行肺癌分类，并且平均达到了88.10%的分类准确率。有研究报道[34] 了一种基于CT扫描图像的肺癌自动检测方法，作者使用了优化的集成学习广义神经网络（DAELGNN），获得了超过99%的分类精度。有研究[28]描述了一种基于肺癌的诊断方法，该方法基于使用CNN的基于感兴趣结节区域（ROI）的特征学习，他们从肺图像数据库协会（LIDC）和传染病研究所（IDRI）数据库中收集了CT扫描图像，并利用生成对抗网络（GAN）生成了其他图像以增加样本量，他们使用基于CNN的分类算法实现了93.9%的分类精度。美国学者描述了一种基于CT扫描图像的肺结节检测方法，采用的是轻型CNN体系结构，经过对LIDC数据集的测试，他们的模型在区分正常，良性和恶性病例的同时，实现了97.9%的分类准确率[35]。
需要诊断自动检测到的肺结节，以确定它们是恶性还是良性的，此过程最初由CAD系统执行，现在已成为深度神经网络的一项任务。研究报道[36]了使用定制混合链接网络（CMixNet）架构的深度学习模型，结合临床因素来检测结节，可以降低肺癌早期阶段的假阳性率和误诊率，并且发现具有更高的敏感性和特异性。有研究[37]提出了一种通过将手工制作的特征（HF）与三维（3D）深层卷积神经网络（CNN）派生的特征融合来预测具有更高敏感性和特异性的肺结节恶性肿瘤的算法，该融合算法克服了HF的缺点，与其他竞争性分类模型相比，发现其具有最高的AUC，灵敏度，特异性和准确性。有研究报道[38]了一种基于萤火虫群优化（GSO）的肺癌预测方法，该方法使用了多个来源的图像，他们选择了递归神经网络（RNN）作为他们的学习算法，并获得了最高98%的准确性。有研究表明使用CNN模型的深度学习方法能够成功地检测出肿瘤，在检测肺癌中具有0.93的敏感性，0.82的精确度，并且能够对腺癌、鳞状细胞癌进行区分[39]。
4、总结
综上所述，人工智能一直被证明是一个有前途的进步，几乎所有研究都得出结论，将AI纳入胸部放射学领域将通过更早，准确地检测出肺癌，从而改善患者的护理及预后。由于更好的辨别力和对更大比例的肺结节的评估，可以减少遗漏的癌症。各种人工智能算法的发展有益于各种条件下的胸腔成像。目前，肺结节的分类及其早期肺癌的诊断问题仍未完全解决，多年来，虽然存在基于放射学和深度学习的方法为代表的许多计算机辅助的检测系统及各类技术。但是，此类方法的金标准尚未完全建立，如果能够将放射学和深度学习技术成功结合，那么我们相信将为放射科医生提供一个强大，灵敏，准确的计算机辅助诊断工具来用于肺结节的分类及早期肺癌的筛查及诊断。通过早期筛查、诊断，适当的治疗，从而带来更好的患者预后，这具有重要的临床价值。 参考文献：
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作者簡介：李娟娟，（1992-）女，汉族，云南大理，硕士，研究方向：医学影像诊断、技术与人工智能。
【基金项目】祥云县级科研立项项目，编号：DX2020SF15
关键词：人工智能;放射学;深度学习;计算机辅助诊断;肺结节;肺癌
【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-337-03
根据世界卫生组织的数据[1]，在全世界与癌症相关的死亡中，肺癌是最常见的原因。尽管肺癌的一年生存率有所提高，但五年或五年以上的净生存率低至13.8%[2]，这主要因为最初诊断时，高达55%的患者已经处于肺癌晚期阶段 [3]。孤立的肺结节其中很大一部分可能是可以治愈的早期肺癌，因此肺结节作为早期肺癌的准确分类对于降低肺癌的发病率和死亡率至关重要。幸运的是，胸部低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，LDCT）被认为是肺癌筛查的主要方法[4-6]。但是，尽管通过LDCT可以提高对肺结节检测的敏感性，但对肺癌诊断的特异性仍然较低[5]。与高死亡率和高发病率相关的肺癌需要对肺癌筛查技术进行改进和修改，而解决此问题的一种可能方法是使用人工智能（artificial intelligence，AI）。就肺结节分类及肺癌筛查而言，人工智能提供了一些算法来帮助放射科医生，此类技术可以用计算机辅助诊断系统（computer aided diagnosis System， CAD）的通用名称来表示，它可以识别候选结节并检索尽可能多的诊断相关信息。本文将从计算机辅助诊断的放射学和深度学习方面对AI在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用研究进展进行综述。
1、用于检测和诊断肺结节的计算机辅助系统
人工智能被定义为一门计算机科学学科，专注于创造能够感知世界并执行类似于人类的机器，最初的AI算法用于简单数据的分析，是由程序员进行硬编码的，无法识别未经特别编程的模式[7]。机器学习（Machine learning，ML）是AI的一个子领域，算法可以识别和学习复杂数据集中的模式以产生智能预测，而不是通过显式编程来实现[8]。但是，大多数传统的ML算法仍然需要人工输入，并且这种算法能够评估的模式仍然相当简单。肺结节识别过程中使用的算法以计算机辅助诊断系统的通用名称进行引用。CAD系统分为两个子类别：计算机辅助检测（CADe）和计算机辅助诊断（CADx）系统，用于检测肺结节的CAD系统通常包括四个阶段：肺分割，结节检测，特征分析和假阳性消除[9]。为了应对这些挑战，许多研究人员已经探索了从肺结节中提取信息以提高结节检测的敏感性。在现有方法中，用于肺结节检测的CAD在2000年代初开始使用传统的ML方法，研究人员手动提取CT图像中节点的特征和属性，并将其输入到分类器或神经网络中，例如支持向量机（SVM）[10]。
用于肺结节的传统CAD算法基于以下主要步骤：肺分割以及肺结节的检测和分类。首先是肺部分割，方法是从输入的CT图像中去除背景和不需要的区域以缩小图像区域以进行进一步检查。多年来，已为此目的开发了许多算法，第一种方法集中于二维（2D）和三维（3D）区域增长算法[11]，其他广泛使用的算法是有效轮廓模型[12]。近年来，深度学习算法具有较低的敏感度和准确性，已经取代了传统方法。当前最先进的方法是利用统计有限元分析或三维肺分割，通过对抗性神经网络训练得到改进[13]。其次是进行结节候选检测，以识别怀疑是恶性肺结节的肺内结构。已经发布了许多算法来完成结节检测任务，其中，多个灰度阈值被认为是最好的[14]，但是，基于形状和模板匹配的算法，以及具有凸度模型和基于滤波的形态学方法，也能够成功地高精度检测候选结节。在2019年，提出了多边形逼近算法，随后在2020年提出了神经进化方案[15]。自2016年以来，深度学习网络在结节检测中发挥了重要作用。
所选特征的数量和用于分类的ML模型的类型取决于所使用的CAD系统的类型。尽管传统的ML CAD成功地辅助了结节的检测，但是传统的ML的一个陷阱是过拟合，因为对于特定的训练数据集，明显的高算法性能无法在其他独立的数据集上得到复制[10]。尽管到目前为止进行了所有研究，但仍然非常需要改進用于肺癌诊断的现有CAD算法。
2、放射学在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用
肺结节是低对比度的组织，很难与周围环境区分开，但是，每个结节都包含可由ML中的“特征”表示的特征，对于医学成像，这些功能通常是数字的。在开发CAD系统的同时，有研究提出了现有的CAD算法的主要缺点是缺乏对可用于确定已识别结节是癌性还是良性的一组特征的严格定义，因此定义了一个新的概念，叫做radimics，放射学[16]。 放射学是与从图像中提取一组特征有关的不断发展的领域，这允许将医学图像自动分类到预定义的组中，该过程包括一系列连续的步骤，包括图像采集和预处理，所需感兴趣区域的分割，定义特征的计算，特征工程以及分类模型的构建[17]。Radiomics是基于使用数据特征化算法从单个图像中提取大量特征的基础，这些特征有助于识别隐藏在人类专家的肉眼中的癌症特征。但是，放射线图像处理管道比简单的特征提取包含更多的步骤。放射学特征计算之前采取的步骤是对感兴趣区域（ROI）进行分割，由于缺乏准确的“金标准”技术来进行肺结节分割，因此在大多数情况下需要手动进行分割[18]。每种放射组学分析的第三部分是肺结节分类—执行以下任务之一的模型选择过程：（I）将分析结节分为两类：恶性或良性;（II）预测对治疗的反应（主要是放射治疗）;或（III）预测患者的整体存活率[19]。 研究表明，放射线学可以提高基于低剂量计算机断层扫描（LDCT）的肺癌筛查和肺结节分类的准确率，可以很好的将良性和恶性肺结节进行分类[20]。为了对孤立的肺结节进行初步评估和监测，英国胸科学会[21]（BTS）指南通过计算结节的体积倍增时间（VDT）来评估结节的稳定性和增长率，因为NELSON肺癌筛查试验的数据表明， VDT可以评估恶性肿瘤的可能性[22]。有研究在基于纹理的基础上所提取出来的放射特征来对结节进行分类，结果在良恶性结节的分类中达到了82.7%的准确性[23]。在另一项研究中，他们将筛查良性肺结节与肺癌的病人分成两组，从每个结节中提取放射特征来用于预测随后出现的癌症，结果随机森林分类器中的特征预测到结节将在1年和2年内癌变，其准确度分别为80%和79%[24]。
基于低剂量计算机断层扫描（LDCT）图像计算的放射学特征经常用于肺癌的筛查和诊断，研究表明[4]，与分子或血液测试不同，该方法支持早期发现肺癌。全国肺部筛查试验证明了放射性组学在早期发现恶性肺结节方面的有效性，筛查组与肺癌相关的死亡人数比对照组低20%[25]。有研究证明放射线学是区分恶性肿瘤和良性肿瘤的有效工具，其准确度为79.06%，灵敏度为78.00%，特异性为76.11%[26]。在另一项研究中[27]，提供了53个特征的放射性标记，可以对恶性结节和良性结节进行分类，其曲线下面积（AUC）等于72%。
3、深度学习在肺结节分类及早期肺癌筛查中的应用
深度学习（DL）算法的发展使机器能够处理高维数据，例如多维解剖图像和视频，DL是ML的一个子领域，它描述了受人脑结构和功能启发的学习算法[13]。多年来，随着技术的不断发展，已经开发了不同的深度学习技术[28]，例如卷积神经网络（CNN），生成对抗模型（GAN），深度自动编码器（DAN），卷积自动编码器（CAE），递归神经网络（RNN），等。近年来，深度学习方法已应用于胸腔成像的多个方面，比如量化弥漫性肺部疾病、结核或肺炎的检测以及肺结节的评估，而DL在胸腔成像中最常见的用途是此时的肺结节评估[3]。DL在肺结节分类中的使用比较研究表明，其优于标准ML技术。有研究在2017年推出了一种基于Lung-RADS的DL系统，该系统在结节分类性能上超过了传统的ML，同时保持观察者间的可变性可与四个有经验的人类观察者相提并论[29]。在2018年，研究報道了一种通用的DL系统，它有可能成为肺癌检测的有价值的工具，因为它在区分恶性结节和良性结节方面达到了91.2%的准确率[30]。 在2019年，研究报道了一个DL网络，该网络使用深度卷积神经网络（DCNN）研究了CT图像中肺结节的自动分类，结果显示可以区分出66.7%的良性结节和93.9%的恶性结节[31]。。
深度神经网络已成功用于许多与自动图像识别相关的应用中，在分析肺癌图像时，深度神经网络主要用于执行两项关键任务：（I）肺结节的检测和分割;（II）肺结节的分类[32]。有研究[33]描述了一种基于多模式稀疏表示的分类（mSRC）方法来诊断肺癌，他们的研究捕获了穿刺活检标本，并自动分割了4372个细胞核区域以进行肺癌分类，并且平均达到了88.10%的分类准确率。有研究报道[34] 了一种基于CT扫描图像的肺癌自动检测方法，作者使用了优化的集成学习广义神经网络（DAELGNN），获得了超过99%的分类精度。有研究[28]描述了一种基于肺癌的诊断方法，该方法基于使用CNN的基于感兴趣结节区域（ROI）的特征学习，他们从肺图像数据库协会（LIDC）和传染病研究所（IDRI）数据库中收集了CT扫描图像，并利用生成对抗网络（GAN）生成了其他图像以增加样本量，他们使用基于CNN的分类算法实现了93.9%的分类精度。美国学者描述了一种基于CT扫描图像的肺结节检测方法，采用的是轻型CNN体系结构，经过对LIDC数据集的测试，他们的模型在区分正常，良性和恶性病例的同时，实现了97.9%的分类准确率[35]。
需要诊断自动检测到的肺结节，以确定它们是恶性还是良性的，此过程最初由CAD系统执行，现在已成为深度神经网络的一项任务。研究报道[36]了使用定制混合链接网络（CMixNet）架构的深度学习模型，结合临床因素来检测结节，可以降低肺癌早期阶段的假阳性率和误诊率，并且发现具有更高的敏感性和特异性。有研究[37]提出了一种通过将手工制作的特征（HF）与三维（3D）深层卷积神经网络（CNN）派生的特征融合来预测具有更高敏感性和特异性的肺结节恶性肿瘤的算法，该融合算法克服了HF的缺点，与其他竞争性分类模型相比，发现其具有最高的AUC，灵敏度，特异性和准确性。有研究报道[38]了一种基于萤火虫群优化（GSO）的肺癌预测方法，该方法使用了多个来源的图像，他们选择了递归神经网络（RNN）作为他们的学习算法，并获得了最高98%的准确性。有研究表明使用CNN模型的深度学习方法能够成功地检测出肿瘤，在检测肺癌中具有0.93的敏感性，0.82的精确度，并且能够对腺癌、鳞状细胞癌进行区分[39]。
4、总结
综上所述，人工智能一直被证明是一个有前途的进步，几乎所有研究都得出结论，将AI纳入胸部放射学领域将通过更早，准确地检测出肺癌，从而改善患者的护理及预后。由于更好的辨别力和对更大比例的肺结节的评估，可以减少遗漏的癌症。各种人工智能算法的发展有益于各种条件下的胸腔成像。目前，肺结节的分类及其早期肺癌的诊断问题仍未完全解决，多年来，虽然存在基于放射学和深度学习的方法为代表的许多计算机辅助的检测系统及各类技术。但是，此类方法的金标准尚未完全建立，如果能够将放射学和深度学习技术成功结合，那么我们相信将为放射科医生提供一个强大，灵敏，准确的计算机辅助诊断工具来用于肺结节的分类及早期肺癌的筛查及诊断。通过早期筛查、诊断，适当的治疗，从而带来更好的患者预后，这具有重要的临床价值。 参考文献：
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作者簡介：李娟娟，（1992-）女，汉族，云南大理，硕士，研究方向：医学影像诊断、技术与人工智能。
【基金项目】祥云县级科研立项项目，编号：DX2020SF15