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摘 要：精神分裂症是重型精神疾病之一，临床上十分常见。近年来，非典型抗精神病药物越来越广泛地应用于临床上，而氯氮平在难治性精神分裂症中起着举足轻重的作用，但非典型抗精神病药物也给患者带来严重后果的心血管副作用，因此，本文就氯氮平所致心血管系统的不良反应作一综述。
关键词：精神分裂症;非典型抗精神病药物;氯氮平;心血管系统;副作用
精神分裂症（Schizophrenia）是一种慢性且伴有严重身心负担和经济负担的疾病;抗精神病药物（antipsychotic drugs）能够有效地控制精神分裂症的症状，但常伴有一些不良反应，尤其在心血管系统常可引起严重心血管事件甚至死亡[1]。
氯氮平属二苯二氮杂卓类抗精神病药物，对脑内5-羟色胺（5-TH2A）受体和多巴胺（DAl）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体也有阻滞作用，对多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1）、抗组胺（H1）及抗α肾上腺受体作用，能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，和奥氮平、喹硫平一起被称为多受体作用抗精神病药，在现代第2代抗精神病药治疗时代，越来越多的研究证据显示了氯氮平超越其他第1代和第 2代抗精神病药的优势，即氯氮平对难治性精神分裂症患者的显著独特疗效[2]。
近年来，非典型抗精神病药物越来越广泛地应用于临床上，与典型抗精神病药物相比，副反应较少，尤其在减少锥体外系副作用方面，然而，第二代抗精神病药物也给患者带来严重后果的心血管副作用[3-5]。已有相关研究发现，精神分裂症患者心血管相关疾病的发病和死亡风险增高，与普通人相比，精神分裂症患者猝死的风险增加，过早死亡可能是普通人的2～4倍[4]。因此，本文就氯氮平所致心血管系统的不良反应作一综述。
1.自主神经功能障碍
典型和非典型抗精神病药物均可通过神经递质受体（包括抗胆碱能受体和抗肾上腺素能受体）抑制神经系统来影响自主神经系统，自主神经活性降低与心脏猝死相关联[6]。相关学者研究表明，抗精神病药物影响精神分裂症患者的自主神经活性，氯氮平能引发患者自主神经异常活动[7]，邓文等[8]报道抗精神病药物的使用增加了精神分裂症患者心脏自主神经活动异常引起猝死的风险。心率变异性分析可作为检测自主神经活性的指标，其降低可能是预示患者发生猝死的独立风险因子[9]。Joanne等[10]研究发现，氯氮平较氟哌啶醇、奥氮平更能降低心率变异性，而氟哌啶醇、奥氮平、利培酮不会明显降低心率变异性。因此，应用氯氮平时应注意躯体变化，进行心电图监测和心血管系统其他有关指标随访。
2.血压变化
2.1 低血压和体位性低血压
低血压包括体位性低血压是非典型抗精神病药物常见的副作用之一。体位性低血压是指[11]站立3分钟收缩压降低20mmHg以上或舒张压降低10mmHg以上，为SGA的一个常见副作用，它是由于胆碱受体或α1肾上腺素能受体阻滞造成[12]。在某些血管壁存在α1腎上腺素能受体，α1肾上腺素能受体兴奋可引起血管收缩，而这些受体阻滞则导致血管舒张使血压下降，这种效应主要表现在直立姿态时的血压。体位性低血压常伴有站立不稳，头晕，软弱无力等，严重时会发生晕厥，可能会导致一些危险增加，比如坠床、跌倒、骨折、心绞痛发作增加等，尤其在老年人多可发生，这可能是因为老年人血管弹性减退，脉压差增大，血压波动较大，且老年人更易合并骨质疏松，从而导致较为严重的后果。临床上导致低血压的常见的抗精神病药物有氯氮平、喹硫平等。低血压状态可导致器官灌注不足，进一步出现脑梗死、心肌梗死、肾功能衰竭等，因此，在使用氯氮平时，尤其针对老年患者，更应该加强血压监测，评估相关风险，减少低血压的发生。
2.2 高血压
有相关学者报道，氯氮平可导致血压升高[13]，但具体机制不明，可能是由于使用氯氮平后导致体重增加和代谢综合征的发生，从而引起血压升高，此提示临床医师需在日常工作中警惕类似情况发生。
3.心律失常和猝死
抗精神病药物引起常见的心律失常主要包括QTc间期延长、尖端扭转型室速（TdP）、室性心律失常，其中，氯氮平较常见。尖端扭转型室速（Torsades de Pointes，TdP）是一种与长QTc间期相关的多形性室性心动过速，为潜在致命性心律失常，心电图形状特别，被称为“扭转”是因为一系列增宽的QRS波群的振幅与波群呈周期性改变，即围绕基线扭转方向。尖端扭转型室速（TdP）通常可自发终止，但当持续发生时会引起心室颤动和猝死。尖端扭转型室速的危险因素有女性、心脏病史、先天性QTc延长、电解质紊乱（尤其低血钾）、QTc延长家族史、既往QTc延长病史、在基线QTc >450ms和心动过缓等[14]。而氯氮平可导致QTc间期延长，因此临床工作中使用氯氮平应定期检测患者的心率变异和QTc间期变化，以便及时调整治疗。
4.心肌炎和心肌梗死
氯氮平是用于抗精神分裂症的唯一的有“黑框”警示的药物，可导致致命性心肌炎增加。心肌炎是氯氮平治疗的罕见并发症，一项研究中患者的发病率在O.7%-1.2%[15]，但这种机制尚不明。它可能是对接触的化学物品或某些药物的IgE介导的超敏反应，心脏肌肉发炎和衰弱时可造成淋巴细胞侵润和其他类似于心脏衰竭症状，但它很少导致猝死。有研究者调查了心肌梗死与应用非典型抗精神病药物或典型抗精神病药物应用者之间的关联[16]，发现病人患有精神病和需要抗精神病药物治疗者，可能有较高的心肌梗死的风险。而相关文献亦有报道，氯氮平日常规剂量可使患者的血浆中去甲肾上腺素浓度增加5倍，因而可使交感神经张力增加;长期服用可增加心率、降低血压、减慢血液流速、增加血液凝集性，减少冠状动脉血液灌流，易引起心肌梗死的急性发作[17]。
综上，氯氮平目前广泛应用于临床，尤其在难治性精神分裂症领域，但其导致的心脏相关副作用可产生严重影响，甚至出现恶性不良临床结局事件（致死、致残等），非常值得临床医师关注。因此在应用氯氮平前及使用过程中，及时对患者进行评估和检测显得至关重要。定期检测患者的血压、心肌酶、肌钙蛋白、心电图、24小时动态心电图及其余相关生化指标，及时发现心血管系统的不良反应并采取相应措施处理和防范，有利于制定个体化治疗方案，从而进一步提高医疗安全，降低医疗成本，节约医疗资源。 参考文献
[1]李敏. 比较抗精神病药物对心血管危险因素的影响的研究 [D].2015.
[2]司天梅， 王传跃. 第二代抗精神病药治疗时代的氯氮平[J]. 中华精神科杂志， 2011， 044（4）： 194-196.
[3]Bar K-J， Wernich K， Boettger S， et al. Relationship between cardiovagal modulation and psychotic state in patients with paranoid schizophrenia[J]. Psychiatry Res， 2008， 157（1-3）： 0-257.
[4]Kim JH， Sang HY， Yoo CS， et al. Heart rate dynamics and their relationship to psychotic symptom severity in clozapine-treated schizophrenic subjects[J]. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry， 2004， 28（2）： 0-378.
[5]Menkes DB， Clarkson HO， Caradoc-Davies G， et al. Anticholinergic Equivalents and Parkinsonism： A Model for Predicting Side-effects of Anti psychotic Drugs[J]. Int Clin Psychopharmacol， 1987， 2（1）： 55-67.
[6]Kannankeril PJ， Goldberger JJ. Parasympathetic effects on cardiac electrophysiology during exercise and recovery[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2002， 282（6）： H2091-2098.
[7]Koponen H， Alar？is？nen A， Saari K， et al. Schizophrenia and sudden cardiac death—A review[J]. Nord J Psychiatry， 2008， 62（5）： 342-345.
[8]邓文， 徐彩霞， 王建国， 等. 不同第二代抗精神病药物对精神分裂症患者心率变异性影响[J]. 中国神经精神疾病杂志， 2012， 038（11）： 680-682.
[9]廖虹， 李燕丽. 老年人心脏性猝死与心率变异性相关性分析[J]. 实用心电学杂志， 2008， （4）
[10]Leung JYT， Barr AM， Procyshyn RM， et al. Cardiovascular side-effects of antipsychotic drugs： The role of the autonomic nervous system[J]. Pharmacol Ther， 2012， 135（2）： 113---122.
[11]Roy， Freeman， Wouter， et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension， pure autonomic failure and multiple system atrophy[J]. Clin Auton Res， 1996，
[12]Tsuneaki， Sadanaga， and， et al. Abnormal QT prolongation and psychotropic drug therapy in psychiatric patients： significance of bradycardia-dependent QT prolongation[J]. J Am Coll Cardiol， 2002，
[13]氯氮平引起反常高血压[J]. 国外医学：药学分册， 1995， （1）
[14]Justo D， Prokhorov V， Heller K， et al. Torsade de pointes induced by psychotropic drugs and the prevalence of its risk factors[J]. Acta Psychiatr Scand， 2005， 111（3）： 171-176.
[15]Haas S， Hill R， Krum H， et al. Clozapine-induced Myocarditis： Expose of the Facts - a Review of 116 Cases of Suspected Myocarditis Associated with the Use of Clozapine in Australia 1993-2003[J]. Australasian Epidemiologist， 2006， 13（3）
[16]Nakagawa S， Pedersen L， Olsen ML， et al. Antipsychotics and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction： a population-based case–control study[J]. J Intern Med， 2006， 260（5）： 451-458.
[17] 張德亮， 孟庆玲. 氯氮平致大面积心肌梗死[J]. 药物不良反应杂志， 2000（03）：47.
关键词：精神分裂症;非典型抗精神病药物;氯氮平;心血管系统;副作用
精神分裂症（Schizophrenia）是一种慢性且伴有严重身心负担和经济负担的疾病;抗精神病药物（antipsychotic drugs）能够有效地控制精神分裂症的症状，但常伴有一些不良反应，尤其在心血管系统常可引起严重心血管事件甚至死亡[1]。
氯氮平属二苯二氮杂卓类抗精神病药物，对脑内5-羟色胺（5-TH2A）受体和多巴胺（DAl）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体也有阻滞作用，对多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1）、抗组胺（H1）及抗α肾上腺受体作用，能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，和奥氮平、喹硫平一起被称为多受体作用抗精神病药，在现代第2代抗精神病药治疗时代，越来越多的研究证据显示了氯氮平超越其他第1代和第 2代抗精神病药的优势，即氯氮平对难治性精神分裂症患者的显著独特疗效[2]。
近年来，非典型抗精神病药物越来越广泛地应用于临床上，与典型抗精神病药物相比，副反应较少，尤其在减少锥体外系副作用方面，然而，第二代抗精神病药物也给患者带来严重后果的心血管副作用[3-5]。已有相关研究发现，精神分裂症患者心血管相关疾病的发病和死亡风险增高，与普通人相比，精神分裂症患者猝死的风险增加，过早死亡可能是普通人的2～4倍[4]。因此，本文就氯氮平所致心血管系统的不良反应作一综述。
1.自主神经功能障碍
典型和非典型抗精神病药物均可通过神经递质受体（包括抗胆碱能受体和抗肾上腺素能受体）抑制神经系统来影响自主神经系统，自主神经活性降低与心脏猝死相关联[6]。相关学者研究表明，抗精神病药物影响精神分裂症患者的自主神经活性，氯氮平能引发患者自主神经异常活动[7]，邓文等[8]报道抗精神病药物的使用增加了精神分裂症患者心脏自主神经活动异常引起猝死的风险。心率变异性分析可作为检测自主神经活性的指标，其降低可能是预示患者发生猝死的独立风险因子[9]。Joanne等[10]研究发现，氯氮平较氟哌啶醇、奥氮平更能降低心率变异性，而氟哌啶醇、奥氮平、利培酮不会明显降低心率变异性。因此，应用氯氮平时应注意躯体变化，进行心电图监测和心血管系统其他有关指标随访。
2.血压变化
2.1 低血压和体位性低血压
低血压包括体位性低血压是非典型抗精神病药物常见的副作用之一。体位性低血压是指[11]站立3分钟收缩压降低20mmHg以上或舒张压降低10mmHg以上，为SGA的一个常见副作用，它是由于胆碱受体或α1肾上腺素能受体阻滞造成[12]。在某些血管壁存在α1腎上腺素能受体，α1肾上腺素能受体兴奋可引起血管收缩，而这些受体阻滞则导致血管舒张使血压下降，这种效应主要表现在直立姿态时的血压。体位性低血压常伴有站立不稳，头晕，软弱无力等，严重时会发生晕厥，可能会导致一些危险增加，比如坠床、跌倒、骨折、心绞痛发作增加等，尤其在老年人多可发生，这可能是因为老年人血管弹性减退，脉压差增大，血压波动较大，且老年人更易合并骨质疏松，从而导致较为严重的后果。临床上导致低血压的常见的抗精神病药物有氯氮平、喹硫平等。低血压状态可导致器官灌注不足，进一步出现脑梗死、心肌梗死、肾功能衰竭等，因此，在使用氯氮平时，尤其针对老年患者，更应该加强血压监测，评估相关风险，减少低血压的发生。
2.2 高血压
有相关学者报道，氯氮平可导致血压升高[13]，但具体机制不明，可能是由于使用氯氮平后导致体重增加和代谢综合征的发生，从而引起血压升高，此提示临床医师需在日常工作中警惕类似情况发生。
3.心律失常和猝死
抗精神病药物引起常见的心律失常主要包括QTc间期延长、尖端扭转型室速（TdP）、室性心律失常，其中，氯氮平较常见。尖端扭转型室速（Torsades de Pointes，TdP）是一种与长QTc间期相关的多形性室性心动过速，为潜在致命性心律失常，心电图形状特别，被称为“扭转”是因为一系列增宽的QRS波群的振幅与波群呈周期性改变，即围绕基线扭转方向。尖端扭转型室速（TdP）通常可自发终止，但当持续发生时会引起心室颤动和猝死。尖端扭转型室速的危险因素有女性、心脏病史、先天性QTc延长、电解质紊乱（尤其低血钾）、QTc延长家族史、既往QTc延长病史、在基线QTc >450ms和心动过缓等[14]。而氯氮平可导致QTc间期延长，因此临床工作中使用氯氮平应定期检测患者的心率变异和QTc间期变化，以便及时调整治疗。
4.心肌炎和心肌梗死
氯氮平是用于抗精神分裂症的唯一的有“黑框”警示的药物，可导致致命性心肌炎增加。心肌炎是氯氮平治疗的罕见并发症，一项研究中患者的发病率在O.7%-1.2%[15]，但这种机制尚不明。它可能是对接触的化学物品或某些药物的IgE介导的超敏反应，心脏肌肉发炎和衰弱时可造成淋巴细胞侵润和其他类似于心脏衰竭症状，但它很少导致猝死。有研究者调查了心肌梗死与应用非典型抗精神病药物或典型抗精神病药物应用者之间的关联[16]，发现病人患有精神病和需要抗精神病药物治疗者，可能有较高的心肌梗死的风险。而相关文献亦有报道，氯氮平日常规剂量可使患者的血浆中去甲肾上腺素浓度增加5倍，因而可使交感神经张力增加;长期服用可增加心率、降低血压、减慢血液流速、增加血液凝集性，减少冠状动脉血液灌流，易引起心肌梗死的急性发作[17]。
综上，氯氮平目前广泛应用于临床，尤其在难治性精神分裂症领域，但其导致的心脏相关副作用可产生严重影响，甚至出现恶性不良临床结局事件（致死、致残等），非常值得临床医师关注。因此在应用氯氮平前及使用过程中，及时对患者进行评估和检测显得至关重要。定期检测患者的血压、心肌酶、肌钙蛋白、心电图、24小时动态心电图及其余相关生化指标，及时发现心血管系统的不良反应并采取相应措施处理和防范，有利于制定个体化治疗方案，从而进一步提高医疗安全，降低医疗成本，节约医疗资源。 参考文献
[1]李敏. 比较抗精神病药物对心血管危险因素的影响的研究 [D].2015.
[2]司天梅， 王传跃. 第二代抗精神病药治疗时代的氯氮平[J]. 中华精神科杂志， 2011， 044（4）： 194-196.
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[5]Menkes DB， Clarkson HO， Caradoc-Davies G， et al. Anticholinergic Equivalents and Parkinsonism： A Model for Predicting Side-effects of Anti psychotic Drugs[J]. Int Clin Psychopharmacol， 1987， 2（1）： 55-67.
[6]Kannankeril PJ， Goldberger JJ. Parasympathetic effects on cardiac electrophysiology during exercise and recovery[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2002， 282（6）： H2091-2098.
[7]Koponen H， Alar？is？nen A， Saari K， et al. Schizophrenia and sudden cardiac death—A review[J]. Nord J Psychiatry， 2008， 62（5）： 342-345.
[8]邓文， 徐彩霞， 王建国， 等. 不同第二代抗精神病药物对精神分裂症患者心率变异性影响[J]. 中国神经精神疾病杂志， 2012， 038（11）： 680-682.
[9]廖虹， 李燕丽. 老年人心脏性猝死与心率变异性相关性分析[J]. 实用心电学杂志， 2008， （4）
[10]Leung JYT， Barr AM， Procyshyn RM， et al. Cardiovascular side-effects of antipsychotic drugs： The role of the autonomic nervous system[J]. Pharmacol Ther， 2012， 135（2）： 113---122.
[11]Roy， Freeman， Wouter， et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension， pure autonomic failure and multiple system atrophy[J]. Clin Auton Res， 1996，
[12]Tsuneaki， Sadanaga， and， et al. Abnormal QT prolongation and psychotropic drug therapy in psychiatric patients： significance of bradycardia-dependent QT prolongation[J]. J Am Coll Cardiol， 2002，
[13]氯氮平引起反常高血压[J]. 国外医学：药学分册， 1995， （1）
[14]Justo D， Prokhorov V， Heller K， et al. Torsade de pointes induced by psychotropic drugs and the prevalence of its risk factors[J]. Acta Psychiatr Scand， 2005， 111（3）： 171-176.
[15]Haas S， Hill R， Krum H， et al. Clozapine-induced Myocarditis： Expose of the Facts - a Review of 116 Cases of Suspected Myocarditis Associated with the Use of Clozapine in Australia 1993-2003[J]. Australasian Epidemiologist， 2006， 13（3）
[16]Nakagawa S， Pedersen L， Olsen ML， et al. Antipsychotics and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction： a population-based case–control study[J]. J Intern Med， 2006， 260（5）： 451-458.
[17] 張德亮， 孟庆玲. 氯氮平致大面积心肌梗死[J]. 药物不良反应杂志， 2000（03）：47.