论文部分内容阅读
摘要：目的 探讨左旋氨氯地平和替米沙坦是否通过抑制氧化应激改善高血压患者颈动脉内膜中层厚度（intimal medial thickness，IMT）和粥样斑块。方法 选择符合入选标准的原发性高血压患者100名，随机分为左旋氨氯地平组和替米沙坦组。比较两组治疗前及治疗6、12个月颈动脉IMT、颈动脉斑块Crouse积分、血浆过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）、过氧化氢（hydrogen peroxidase，H2O2）及丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）的变化。结果 左旋氨氯地平和替米沙坦两组治疗6、12个月后，颈动脉IMT、颈动脉斑块Crouse积分、血浆CAT、GSH-Px、H2O2、MDA、SBP、DBP分别与治疗前相比有统计学差异（P<0.01）;替米沙坦组较左旋氨氯地平组改善更明显（P<0.05）。结论 左旋氨氯地平和替米沙坦均能有效降低高血压患者的血压及抑制氧化应激;替米沙坦较左旋氨氯地平治疗能更好地逆转高血压患者动脉结构异常，其作用可能与更有效的抑制氧化应激有关。
关键词：高血压;左旋氨氯地平;替米沙坦;氧化应激;内膜中层厚度
颈动脉内膜-中层厚度（IMT）增厚是分析心血管事件的重要中间终点，随着IMT和斑块数目增加，心脑血管死亡率明显升高[1]。研究表明，高血压状态下IMT增厚与体内氧化-抗氧化系统调节失衡、氧化应激增强密切相关。以颈动脉IMT为观察终点的临床试验已经证实，采用药物干预能有效阻遏、逆转颈动脉IMT增长，其中钙拮抗剂的效果较明显，最新研究表明血管紧张素Ⅱ受体l（ATl）拮抗剂较钙拮抗剂能有效的抑制氧化应激，因此ATl拮抗剂可能由于其降压外效应更有效的逆转IMT。为此，我们采用长效钙拮抗剂左旋氨氯地平和新型的ATl拮抗剂替米沙坦对原发性高血压患者颈动脉IMT的消退作用等進行了临床观察。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 对象 2009年1月-2010年12月在我院心血管内科门诊就诊的未经治疗的原发性高血压患者100例，均符合欧洲高血压学会（ESH）和欧洲心脏病学会（ESC）2007高血压指南诊断标准[6]。
病例筛选排除标准：瓣膜性心脏病，外周血管疾病，有I临床意义的房室传导阻滞，心房颤动或其它严重的心律失常，慢性心力衰竭病史，血压>210/130 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），痛风，活动性肝病，合并感染，免疫系统疾病，肿瘤等患者除外。
1.2方法：将100例患者随机分为A、B两组各50例。A组予口服左旋氨氯地平（辉瑞制药有限公司）2.5mg、1次/d，2周后如血压未达标，加用氢氯噻嗪（上海医药（集团）有限公司信谊制药总厂）12.5mg，1次/d，4周后如血压仍未达标，则氨氯地平剂量倍增，即以氨氯地平5.0 mg+氢氯噻嗪12.5 mg，均1次/d。B组予口服替米沙坦80mg、1次/d（上海勃林格殷格翰药业有限公司），2周后如血压未达标，加用氢氯噻嗪12.5mg、1次/d，4周后如血压仍未达标，则替米沙坦剂量倍增。两组均治疗12个月。凡在治疗中血压控制不理想或出现并发症须加用其他药物治疗者，均不计入本研究观察范围。入选患者时，收集患者的心电图、超声心动图、x线胸片、血常规、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。治疗前及治疗6、12个月后，分别监测两组患者的收缩压（SBP）、舒张压（DBP），颈动脉IMT、颈动脉斑块Crouse积分、同时采用可见光分度法测定过氧化氢酶（CAT），比色法测定谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）及脂质过氧化物酶（LPO），硫代巴比妥酸（TBA）法测定丙二醛（MDA）。
1.3颈动脉筛查：采用飞利浦彩色多普勒iu22超声诊断仪，高分辨力线阵探头，探头频率5.5～10MHz，图片及数据存盘后脱机分析。患者入室后休息十分钟开始颈动脉彩超检查及血压测量。探头置颈部纵横扫查双侧颈动脉，仔细观察颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，在左颈总动脉分叉部近心端约1.5cm处后壁测量颈总动脉内-中膜厚度，分别测量2个心动周期，取平均值（内-中膜厚度≥0.9mm定义为增厚）。
1.4 统计学分析：计量资料均以均数±标准差（± s）表示，两组间差异比较采用独立样本t检验，多组比较采用ANOVA方差分析进行检验，多组间分别比较采用LSD-t检验。计数资料比较采用卡方检验，两指标间关系采用Spearman等级相关分析。双侧P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
共计入选原发性高血压患者100人，随机分为A、B两组各50例。入选患者时，检测患者的心电图、超声心动图、x线胸片、血常规、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。数据显示2组间在年龄、性别构成比、身高、体重、BMI、FBS、TG、TC、HDL-C、LDL-C差别均无统计学意义（P>0.05），见表1。
表1 正常对照组、EH1组及EH2组一般临床资料比较
注：BMI：体重指数=体重/身高2;FBS：空腹血糖;TC：胆固醇;TG：甘油三酯;LDL-C：低密度脂蛋白;HDL-C：高密度脂蛋白 SBP：收缩压;DBP：舒张压
2.2 两者治疗前后颈动脉IMT及氧化应激指标变化
两组治疗前及治疗6、12个月后各项检测指标的变化见表1。两组治疗前各指标比较无明显差异，治疗后6、12个月各指标发生明显变化，其中B组较A组治疗后各指标下降更加明显，见表2。
表2 正常对照组、EH1组及EH2组血浆H2O2、MDA、CAT、GSH-Px水平比较 注：IMT：内-中膜厚度;SBP：收缩压;DBP：舒张压;CAT：过氧化氢酶;GSH-PX：谷胱甘肽过氧化物酶;H2O2：过氧化氢;MDA：丙二醛。** P<0.01，与治疗前比较;## P<0.01，同治疗组不同时间比较;++ P<0.01，不同治疗组相同时间比较。
3 讨论
高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，有效控制血压可使脑卒中危险性降低30%-40%。目前有关降压药物预防脑卒中的临床研究一致公认，降压药物预防脑卒中的主要获益除源于血压下降本身外，不同的降压外效应带来的心脑血管获益程度可能有明显差异。
早期动脉粥样硬化在未形成管腔狭窄之前，病变主要在内膜层，粥样斑块形成与动脉壁内膜增厚有密切关系。已有许多研究采用颈动脉IMT评价早期动脉硬化.证实颈动脉IMT增厚是一种早期反映动脉粥样硬化的指标，也是全身动脉粥样硬化的早期评价指标拉。前瞻性随访研究证实，颈动脉IMT能独立预测心、脑血管事件发生。荷兰Rotterdan研究发现颈动脉IMT每增加0.163 mm。脑卒中增加45%，心肌梗死增加43%。颈动脉IMT与缺血性脑卒中关系密切，颈动脉IMT每增加0.15mm，脑卒中则增加1.82倍。高血压是自然人群罹患颈动脉粥样硬化的重要危险因素。高血压可以增加动脉剪切应力，加大动脈壁环状扩展范围。长期高血压使颈动脉平滑肌细胞增生、肥大、胶原纤维增生，表现为颈动脉IMT增厚。这种改变是高血压引起的血管重构和靶器管损害的共同病理学基础。因此，通过抗高血压治疗遏制、逆转IMT是高血压二级预防的重要措施。近年来临床试验证实CCB能遏制或逆转颈动脉IMT进展及抗动脉粥样硬化。PREVENT的研究观察到氨氯地平组颈动脉IMT平均每人减少0.013mm，而安慰剂组平均每人增加0.033mm。本研究发现左旋氨氯地平和替米沙坦干预在有效的降低血压的同时，可有效延缓或逆转高血压人群颈动脉IMT增厚及粥样斑块形成，而替米沙坦的作用明显优于左旋氨氯地平，且该作用是独立于其降压效应的，提示替米沙坦可能还通过其他途径有效的抑制了高血压人群颈动脉IMT增厚及粥样斑块形成。
由于本实验仅为临床试验，对其机制探讨具有局限性，因而有待进一步细胞和动物实验明确替米沙坦抑制氧化应激从而逆转高血压颈动脉IMT增厚中的具体作用机制及信号通路。
参考文献
[1]O’Leary DH，Polak JF，Kronmal RA，et al.Carotid artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults.N Engl J Med.1999;340（1）：14-22
[2]Kizhakekuttu TJ，Widlansky ME.Natural antioxidants and hypertension：promise and challenges. Cardiovasc Ther.2010;28（4）：e20-32.
[3]Saito Y，Nakamura T，Kurabayashi M.Oxidative stress and mild hypertension. Nippon Rinsho.2008;66（8）：1525-9.
[4]Matsui Y，Eguchi K，Ishikawa J，Shimada K，Kario K.Urinary Albumin Excretion During Angiotensin II Receptor Blockade：Comparison of Combination Treatment With a Diuretic or a Calcium-Channel Blocker. Am J Hypertens.2011;24（4）：466-73.
关键词：高血压;左旋氨氯地平;替米沙坦;氧化应激;内膜中层厚度
颈动脉内膜-中层厚度（IMT）增厚是分析心血管事件的重要中间终点，随着IMT和斑块数目增加，心脑血管死亡率明显升高[1]。研究表明，高血压状态下IMT增厚与体内氧化-抗氧化系统调节失衡、氧化应激增强密切相关。以颈动脉IMT为观察终点的临床试验已经证实，采用药物干预能有效阻遏、逆转颈动脉IMT增长，其中钙拮抗剂的效果较明显，最新研究表明血管紧张素Ⅱ受体l（ATl）拮抗剂较钙拮抗剂能有效的抑制氧化应激，因此ATl拮抗剂可能由于其降压外效应更有效的逆转IMT。为此，我们采用长效钙拮抗剂左旋氨氯地平和新型的ATl拮抗剂替米沙坦对原发性高血压患者颈动脉IMT的消退作用等進行了临床观察。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 对象 2009年1月-2010年12月在我院心血管内科门诊就诊的未经治疗的原发性高血压患者100例，均符合欧洲高血压学会（ESH）和欧洲心脏病学会（ESC）2007高血压指南诊断标准[6]。
病例筛选排除标准：瓣膜性心脏病，外周血管疾病，有I临床意义的房室传导阻滞，心房颤动或其它严重的心律失常，慢性心力衰竭病史，血压>210/130 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），痛风，活动性肝病，合并感染，免疫系统疾病，肿瘤等患者除外。
1.2方法：将100例患者随机分为A、B两组各50例。A组予口服左旋氨氯地平（辉瑞制药有限公司）2.5mg、1次/d，2周后如血压未达标，加用氢氯噻嗪（上海医药（集团）有限公司信谊制药总厂）12.5mg，1次/d，4周后如血压仍未达标，则氨氯地平剂量倍增，即以氨氯地平5.0 mg+氢氯噻嗪12.5 mg，均1次/d。B组予口服替米沙坦80mg、1次/d（上海勃林格殷格翰药业有限公司），2周后如血压未达标，加用氢氯噻嗪12.5mg、1次/d，4周后如血压仍未达标，则替米沙坦剂量倍增。两组均治疗12个月。凡在治疗中血压控制不理想或出现并发症须加用其他药物治疗者，均不计入本研究观察范围。入选患者时，收集患者的心电图、超声心动图、x线胸片、血常规、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。治疗前及治疗6、12个月后，分别监测两组患者的收缩压（SBP）、舒张压（DBP），颈动脉IMT、颈动脉斑块Crouse积分、同时采用可见光分度法测定过氧化氢酶（CAT），比色法测定谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）及脂质过氧化物酶（LPO），硫代巴比妥酸（TBA）法测定丙二醛（MDA）。
1.3颈动脉筛查：采用飞利浦彩色多普勒iu22超声诊断仪，高分辨力线阵探头，探头频率5.5～10MHz，图片及数据存盘后脱机分析。患者入室后休息十分钟开始颈动脉彩超检查及血压测量。探头置颈部纵横扫查双侧颈动脉，仔细观察颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，在左颈总动脉分叉部近心端约1.5cm处后壁测量颈总动脉内-中膜厚度，分别测量2个心动周期，取平均值（内-中膜厚度≥0.9mm定义为增厚）。
1.4 统计学分析：计量资料均以均数±标准差（± s）表示，两组间差异比较采用独立样本t检验，多组比较采用ANOVA方差分析进行检验，多组间分别比较采用LSD-t检验。计数资料比较采用卡方检验，两指标间关系采用Spearman等级相关分析。双侧P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
共计入选原发性高血压患者100人，随机分为A、B两组各50例。入选患者时，检测患者的心电图、超声心动图、x线胸片、血常规、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。数据显示2组间在年龄、性别构成比、身高、体重、BMI、FBS、TG、TC、HDL-C、LDL-C差别均无统计学意义（P>0.05），见表1。
表1 正常对照组、EH1组及EH2组一般临床资料比较
注：BMI：体重指数=体重/身高2;FBS：空腹血糖;TC：胆固醇;TG：甘油三酯;LDL-C：低密度脂蛋白;HDL-C：高密度脂蛋白 SBP：收缩压;DBP：舒张压
2.2 两者治疗前后颈动脉IMT及氧化应激指标变化
两组治疗前及治疗6、12个月后各项检测指标的变化见表1。两组治疗前各指标比较无明显差异，治疗后6、12个月各指标发生明显变化，其中B组较A组治疗后各指标下降更加明显，见表2。
表2 正常对照组、EH1组及EH2组血浆H2O2、MDA、CAT、GSH-Px水平比较 注：IMT：内-中膜厚度;SBP：收缩压;DBP：舒张压;CAT：过氧化氢酶;GSH-PX：谷胱甘肽过氧化物酶;H2O2：过氧化氢;MDA：丙二醛。** P<0.01，与治疗前比较;## P<0.01，同治疗组不同时间比较;++ P<0.01，不同治疗组相同时间比较。
3 讨论
高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，有效控制血压可使脑卒中危险性降低30%-40%。目前有关降压药物预防脑卒中的临床研究一致公认，降压药物预防脑卒中的主要获益除源于血压下降本身外，不同的降压外效应带来的心脑血管获益程度可能有明显差异。
早期动脉粥样硬化在未形成管腔狭窄之前，病变主要在内膜层，粥样斑块形成与动脉壁内膜增厚有密切关系。已有许多研究采用颈动脉IMT评价早期动脉硬化.证实颈动脉IMT增厚是一种早期反映动脉粥样硬化的指标，也是全身动脉粥样硬化的早期评价指标拉。前瞻性随访研究证实，颈动脉IMT能独立预测心、脑血管事件发生。荷兰Rotterdan研究发现颈动脉IMT每增加0.163 mm。脑卒中增加45%，心肌梗死增加43%。颈动脉IMT与缺血性脑卒中关系密切，颈动脉IMT每增加0.15mm，脑卒中则增加1.82倍。高血压是自然人群罹患颈动脉粥样硬化的重要危险因素。高血压可以增加动脉剪切应力，加大动脈壁环状扩展范围。长期高血压使颈动脉平滑肌细胞增生、肥大、胶原纤维增生，表现为颈动脉IMT增厚。这种改变是高血压引起的血管重构和靶器管损害的共同病理学基础。因此，通过抗高血压治疗遏制、逆转IMT是高血压二级预防的重要措施。近年来临床试验证实CCB能遏制或逆转颈动脉IMT进展及抗动脉粥样硬化。PREVENT的研究观察到氨氯地平组颈动脉IMT平均每人减少0.013mm，而安慰剂组平均每人增加0.033mm。本研究发现左旋氨氯地平和替米沙坦干预在有效的降低血压的同时，可有效延缓或逆转高血压人群颈动脉IMT增厚及粥样斑块形成，而替米沙坦的作用明显优于左旋氨氯地平，且该作用是独立于其降压效应的，提示替米沙坦可能还通过其他途径有效的抑制了高血压人群颈动脉IMT增厚及粥样斑块形成。
由于本实验仅为临床试验，对其机制探讨具有局限性，因而有待进一步细胞和动物实验明确替米沙坦抑制氧化应激从而逆转高血压颈动脉IMT增厚中的具体作用机制及信号通路。
参考文献
[1]O’Leary DH，Polak JF，Kronmal RA，et al.Carotid artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults.N Engl J Med.1999;340（1）：14-22
[2]Kizhakekuttu TJ，Widlansky ME.Natural antioxidants and hypertension：promise and challenges. Cardiovasc Ther.2010;28（4）：e20-32.
[3]Saito Y，Nakamura T，Kurabayashi M.Oxidative stress and mild hypertension. Nippon Rinsho.2008;66（8）：1525-9.
[4]Matsui Y，Eguchi K，Ishikawa J，Shimada K，Kario K.Urinary Albumin Excretion During Angiotensin II Receptor Blockade：Comparison of Combination Treatment With a Diuretic or a Calcium-Channel Blocker. Am J Hypertens.2011;24（4）：466-73.